Die Inkubationszeit nach der Erstinfektion beträgt bei Herpes genitalis zwischen 2 bis 12 Tagen. Im Anschluss können leichte Beschwerden wie Fieber, geschwollene Lymphknoten, Kopf- und Muskelschmerzen sowie brennende Schmerzen an den Geschlechtsteilen, am After oder beim Wasserlassen auftreten. Im Bereich der Genitale kommt es zur Entwicklung von kleinen, hellen Bläschen auf einer geröteten Hautumgebung. Diese liegen häufig in kleinen Gruppen eng beieinander (herpetiform) und heilen nach zirka zwei bis drei Wochen wieder ab. Die Infektion kann bei manchen Menschen komplett frei von Symptomen ablaufen.
Kommt es bei Neugeborenen (zum Beispiel im Rahmen der Geburt) zu einer Infektion mit den Herpes-Simplex Viren, kann dies zu einem lebensbedrohlichen Zustand mit hohem Fieber und Bläschenentwicklung am gesamten Körper führen.
Da eine Infektion fast immer zur Persistenz des Virus führt (die Erreger ruhen lebenslang in bestimmten Rückzugsräumen im Körper und können vom Immunsystem nicht gänzlich beseitigt werden), kann das Virus jederzeit reaktiviert werden und abermals Herpes genitalis auslösen. Erste Anzeichen dafür sind unangenehme prickelnde oder stechende Empfindungen im Genitalbereich. Innerhalb weniger Stunden bis Tage kann es zur erneuten Ausprägung von kleinen Bläschen auf der Haut kommen, die sich in schweren Fällen von den Genitalen bis hin zu den Oberschenkeln und Gesäßhälften ausbreiten können.
Durch Oralsex kann es auch zu den beschriebenen Symptomen im Mund- und Rachenraum kommen. Beim Praktizieren von Analverkehr ist eine Infektion des Afters möglich, die zu blutigen Ausflüssen und Schmerzen am After führen kann.
Weiters besteht die Möglichkeit, dass die Reaktivierung der Herpes-Simplex Viren beschwerdefrei abläuft. Dabei ist wichtig zu wissen, dass selbst in dieser scheinbar symptomlosen Zeit Viruspartikel über die Schleimhäute ausgeschieden werden, und andere Menschen infizieren können.