Gentest informiert über potenzielle medikamenteninduzierte Leberschäden

Leberschädigung und DILI:

Die arzneimittelinduzierte Lebertoxizität, auch fachlich Hepatotoxizität genannt, wird als Leberschädigung durch Exposition gegenüber Medikamenten und anderen nicht-infektiösen Substanzen definiert. Im angelsächsischen Raum wird die leberschädigende Auswirkung solcher Medikamente oft als drug-induced liver injury, kurz DILI, bezeichnet. 

Dabei unterscheidet man zwischen zwei Arten: die intrinsische und die idiosynkratische Hepatotoxizität. Die intrinsische Form der Leberschädigung ist von der Dosis abhängig und in manchen Fällen vorhersehbar. Ein Beispiel hierfür wäre die Leberschädigung durch den fiebersenkenden Wirkstoff Paracetamol. Die idiosynkratische Form jedoch kann sporadisch auftreten, weswegen sie nicht vorhersehbar ist – diese Art der Hepatotoxizität kommt jedoch mit einer Häufigkeit von 1 : 10.000 bis 1 : 100.000 vor. Da die hepatotoxischen Ereignisse oft nicht erkannt werden, können diese in klinischen Untersuchungen leicht übersehen werden. Folglich könnten Medikamente aufgrund von solchen Nebenwirkungen vom Markt genommen werden.

Ein Beispiel dafür wäre Ulipristal - ein Progesteron-Rezeptor-Modulator. Dieser hat bei längerer Einnahme bei Patienten zu schweren Schäden an der Leber geführt und darf deshalb seit März 2020 nicht mehr verwendet werden. 

Untersuchungsmethode: 

Die im September 2020 im Fachjournal Nature Medicine publizierte Studie berichtet über die Identifizierung eines sogenannten polygenen Risiko-Scores (d.h. Risiko-Wert). Dieser soll zeigen, wann ein Medikament (zugelassen oder auch in Untersuchung) ein Risiko für eine arzneimittelinduzierte Lebertoxizität (d.h. DILI) darstellt. Durchgeführt wurde die Arbeit von einem Konsortium (d.h. Temporärer Unternehmenszusammenschluss) von WissenschaftlerInnen der Cincinnati Children´s, der Tokyo Medical and Dental University, Takeda Pharmaceutical Co. in Japan und anderen Forschungszentren in Japan, Europa und den USA. 

Möglicher Grund für die schwere Prognose könnte bei den komplexen Stoffwechselwegen der Leber liegen – diese sind von genetischen Aspekten stark beeinflusst. Mit dem entwickelten polygenen Risiko-Score soll die Vorhersage einer DILI nun erleichtert werden. 

Mit der Hilfe einer Analyse von hunderten genomweiter Assoziationsstudien (kurz: GWAS) wurde dieser erstellt – etwa 20.000 Genvarianten, die das Risiko einer DILI beeinflussen können, wurden dabei entdeckt. Dieser Risiko-Score wurde an mehreren Medikamenten getestet und war in der Lage zu erkennen, ob ein erhöhtes Risiko auf eine Leberschädigung vorhanden ist. Dazu zählten: Cyclosporin, Bosentan, Troglitazon, Diclofenac, Flutamid, Ketoconazol, Carbamazepin, Amoxicillin-Clavulanat, Methapyrilen, Tacrin, Paracetamol oder Tolcapon.

Wie kann ein Risikowert helfen?

Dies würde Ärzten und anderen medizinischen Fachpersonal ermöglichen, einen schnelleren Gentest durchzuführen, um Patienten, welche ein höheres Risiko für Leberschäden besitzen, zu identifizieren – bevor Medikamente verschrieben werden. Folglich könnten die Gentest-Ergebnisse einen Arzt dazu veranlassen, die Dosierung zu verändern, mehr Folgetestungen anzuordnen, um schneller Anzeichen von Lebererkrankungen zu erkennen, oder die Medikation gänzlich zu ändern. 

In Bezug auf die Forschung könnten solche Gentests dazu führen, dass Personen mit großem Risiko für Lebertoxizität von klinischen Studien ausgeschlossen werden, um den Nutzen eines getesteten Medikaments besser untersuchen zu können. 

Lebererkrankungen haben in Vergangenheit eine Reihe von Arzneimittelversagen ausgelöst. So auch in einer klinischen Phase-3-Studie im Jahre 2014 – eine potenzielle Diabetes-Behandlung mit dem Namen Fasiglifam wurde abgesetzt, da einige Studienteilnehmer (Verhältnis etwa 1 : 10 000) eine erhöhte Enzymspiegelrate aufgewiesen haben, welche auf eine eventuelle Leberschädigung hinweisen kann. Auch wenn eine solche Risikorate minimal erscheint, war zu diesem Zeitpunkt keine Möglichkeit gegeben, festzustellen, welche Personen DILI entwickeln würden, weswegen dieses Medikament als zu gefährlich eingestuft wurde. Der neue polygene Risiko-Score würde es ermöglichen, sogenannte Leberorganoide herzustellen. Organoide sind kleine im Labor hergestellte Gewebsstücke, die vielen Organen ähnlich sein können. Diese könnten wichtige Risikovarianten aufweisen, um herauszufinden, ob ein Medikament schädlich ist, bevor es jemals an Menschen getestet werden würde. 

Fazit:

Die Ergebnisse der Untersuchungen könnten ein vielversprechender Schritt zur Lösung des Problems sein, vor dem klinische Medikamentenstudien stehen. Ärzte könnten mithilfe des Gentests die Dosierungen und Medikamente für Patienten anpassen, bevor Leberschäden eintreffen. Auch schon untersuchte Mittel wie Fasiglifam oder Ulipristal könnten wieder zugelassen werden, wenn man mit dem polygenen Risikoscore identifizieren könnte, welche Patienten solche Medikamente nicht einnehmen dürften, weil sie dadurch ihrer Leber schaden würden. Jedenfalls sind noch weitere Untersuchungen erforderlich, an denen eine größere Population beteiligt ist, um erste Ergebnisse bestätigen zu können. Dadurch könnte ein solcher DILI-Test möglicherweise weitverbreitete Verwendung finden.  

Wirkstoffe: