Genetische test geeft informatie over mogelijke leverschade door medicijnen

Leverschade en DILI:

Drugsgeïnduceerde levertoxiciteit, technisch ook hepatotoxiciteit genoemd , wordtgedefinieerd als leverschade die wordt veroorzaakt door blootstelling aan geneesmiddelen en andere niet-infectieuze stoffen. In de Angelsaksische wereld wordt het leverbeschadigende effect van dergelijke geneesmiddelen vaak aangeduid als drug-induced liver injury, kortweg DILI.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee soorten: intrinsieke en idiosyncratische hepatotoxiciteit. De intrinsieke vorm van leverschade is dosisafhankelijk en in sommige gevallen voorspelbaar. Een voorbeeld hiervan is leverschade door het koortswerende middel acetaminophen. De idiosyncratische vorm kan echter sporadisch voorkomen en is dus onvoorspelbaar - maar dit type hepatotoxiciteit komt voor met een frequentie van 1 : 10.000 tot 1 : 100.000. Omdat hepatotoxische voorvallen vaak niet worden herkend, kunnen zij in klinische proeven gemakkelijk worden gemist. Bijgevolg kunnen geneesmiddelen wegens dergelijke bijwerkingen uit de handel worden genomen.

Een voorbeeld hiervan is Ulipristal - een progesteronreceptormodulator. Dit heeft bij patiënten ernstige leverschade veroorzaakt bij langdurige inname en mag daarom sinds maart 2020 niet meer worden gebruikt.

Onderzoeksmethode:

De studie, die in september 2020 in het tijdschrift Nature Medicine is gepubliceerd, maakt melding van de identificatie van een zogenaamde polygene risicoscore (d. w.z. risicowaarde). Dit is bedoeld om aan te tonen wanneer een geneesmiddel (goedgekeurd of zelfs in onderzoek) een risico vormt voor door geneesmiddelen veroorzaakte levertoxiciteit (d.w.z. DILI). Het werk werd uitgevoerd door een consortium (d.w.z. Temporary Enterprise Consortium) van wetenschappers van Cincinnati Children's, Tokyo Medical and Dental University, Takeda Pharmaceutical Co. in Japan, en andereonderzoekscentra in Japan, Europa en de Verenigde Staten.

Een mogelijke reden voor de ernstige prognose zouden de complexe metabolische routes van de lever kunnen zijn - deze worden sterk beïnvloed door genetische aspecten. De ontwikkelde polygene risicoscore moet het nu gemakkelijker maken DILI te voorspellen.

Het werd gegenereerd door honderden genoomwijde associatiestudies (afgekort GWAS) te analyseren, die ongeveer 20.000 genvarianten aan het licht brachten die het risico op DILI kunnen beïnvloeden. Deze risicoscore werd getest op meerdere geneesmiddelen en kon aangeven of er een verhoogd risico op leverletsel was. Deze omvatten: Cyclosporine, Bosentan, Troglitazon, Diclofenac, Flutamide, Ketoconazol, Carbamazepine, Amoxicilline-Clavulanaat, Methapyrilene, Tacrine, Paracetamol of Tolcapon.

Hoe kan een risicoscore helpen?

Hierdoor zouden artsen en andere medische beroepsbeoefenaren sneller een genetische test kunnen uitvoeren om vast te stellen welke patiënten een hoger risico lopen op leverschade - voordat medicijnen worden voorgeschreven. Bijgevolg kunnen de resultaten van de genetische test een arts ertoe aanzetten de dosering te wijzigen, meer vervolgtests te bestellen om tekenen van leverziekte sneller op te sporen, of de medicatie helemaal te wijzigen.

In termen van onderzoek zouden dergelijke genetische tests kunnen leiden tot de uitsluiting van personen met een hoog risico op levertoxiciteit van klinische proeven, zodat de voordelen van een geneesmiddel dat wordt getest, beter kunnen worden bestudeerd.

Leveraandoeningen hebben in het verleden een aantal mislukte geneesmiddelen veroorzaakt. Dit was het geval in een fase 3 klinische studie in 2014 - een potentiële diabetesbehandeling genaamd fasiglifam werd stopgezetomdat sommige studiedeelnemers (ratio van ongeveer 1 : 10 000) verhoogde enzymniveaus vertoonden, wat kan wijzen op mogelijke leverschade. Hoewel een dergelijk risico minimaal lijkt, was er in die tijd geen manier om te bepalen welke personen DILI zouden ontwikkelen, en daarom werd dit geneesmiddel te gevaarlijk geacht. De nieuwe polygene risicoscore zou het mogelijk maken zogenaamde leverorganoïden te creëren. Organoïden zijn kleine stukjes weefsel die in het laboratorium worden gemaakt en op veel organen kunnen lijken. Deze zouden belangrijke risicovarianten kunnen hebben om te helpen bepalen of een geneesmiddel schadelijk is voordat het ooit op mensen zou worden getest.

Conclusie:

De resultaten van het onderzoek zouden een veelbelovende stap kunnen zijn in de richting van de oplossing van het probleem waarmee klinische proeven van geneesmiddelen worden geconfronteerd. Artsen kunnen de genetische test gebruiken om doses en medicijnen aan te passen voordat de lever beschadigd raakt. Zelfs geneesmiddelen die al zijn onderzocht, zoals fasiglifam ofulipristal, zoudenopnieuw kunnen wordengoedgekeurd als de polygene risicoscore kan worden gebruikt om vast te stellen welke patiënten deze geneesmiddelen niet mogen gebruiken omdat ze hun lever zouden beschadigen. In ieder geval zijn verdere studies met een grotere populatie nodig om de eerste resultaten te bevestigen. Een dergelijke DILI-test zou dus wellicht op grote schaal kunnen worden gebruikt.

Actieve ingrediënten: