De incubatietijd na de eerste besmetting met genitale herpes bedraagt tussen 2 en 12 dagen. Vervolgens kunnen milde symptomen optreden, zoals koorts, gezwollen lymfeklieren, hoofdpijn en spierpijn, maar ook een brandende pijn aan de geslachtsorganen, de anus of bij het plassen. In het genitale gebied ontstaan kleine, lichtgekleurde blaasjes op een rood huidgebied. Deze liggen vaak dicht bij elkaar in kleine groepjes (herpetiform) en genezen na ongeveer twee tot drie weken. Bij sommige mensen kan de infectie volledig symptoomloos zijn.
Een infectie met het herpes simplex virus bij pasgeborenen (bijvoorbeeld tijdens de geboorte) kan leiden tot een levensbedreigende aandoening met hoge koorts en het ontstaan van blaasjes over het hele lichaam.
Aangezien een infectie bijna altijd leidt tot persistentie van het virus (de ziekteverwekkers blijven levenslang sluimeren in bepaalde retraites in het lichaam en kunnen niet volledig worden geëlimineerd door het immuunsysteem), kan het virus op elk moment worden gereactiveerd en opnieuw genitale herpes veroorzaken. De eerste tekenen hiervan zijn een onaangenaam tintelend of prikkend gevoel in de genitale zone. Binnen enkele uren of dagen kunnen opnieuw kleine blaasjes op de huid ontstaan, die zich in ernstige gevallen kunnen uitbreiden van de genitaliën tot de dijen en billen.
Orale seks kan ook de hierboven beschreven symptomen in de mond en keel veroorzaken. Bij anale seks is een infectie van de anus mogelijk, die kan leiden tot bloederige afscheiding en pijn bij de anus.
Bovendien is het mogelijk dat de reactivatie van de herpes simplex virussen plaatsvindt zonder dat er symptomen zijn. Het is belangrijk te weten dat zelfs tijdens deze schijnbaar symptoomloze periode virusdeeltjes via de slijmvliezen worden uitgescheiden en andere mensen kunnen besmetten.