Hondsdolheid wordt veroorzaakt door het lyssavirus, dat vooral wordt aangetroffen bij bosdieren in geïndustrialiseerde landen. Deze kunnen het virus verder overbrengen op huisdieren en mensen. In Afrika, Azië en Zuid-Amerika daarentegen wordt de ziekteverwekker van hondsdolheid hoofdzakelijk overgedragen door honden, die dan ook verantwoordelijk zijn voor de meeste hondsdolheidsdoden in de wereld.
Hondsdolheid wordt overgedragen door de beet van honden, katten, vossen, wasberen, stinkdieren, jakhalzen en wolven, die zelf met hondsdolheid besmet zijn. Insecteneters zoals egels en vampiervleermuizen zijn ook mogelijke dragers. Minder vaak echter vindt overdracht plaats via herbivoren, zoals paarden, klein wild en runderen, die zelf besmet kunnen raken, maar zelf niet als dragers worden beschouwd.
De incubatietijd bedraagt gewoonlijk drie tot acht weken. In zeldzame gevallen kan de infectie enkele jaren onopgemerkt blijven tot ze uitbreekt. Pas na negen dagen zijn er echter merkbare symptomen te verwachten. Als de plaats waar het virus het lichaam is binnengedrongen zich dicht bij de hersenen bevindt, kan een zeer korte incubatietijd worden verwacht, aangezien het virus langs de zenuwen zijn weg naar de hersenen probeert te vinden. Eenmaal daar, vindt de definitieve uitbraak van de ziekte plaats.
Bij gewoon contact, zoals aaien, met een dier dat met hondsdolheid is besmet, is het risico op besmetting vrij klein, aangezien het virus hoofdzakelijk via speeksel wordt overgedragen. De virussen dringen het lichaam bij voorkeur binnen via slijmvliezen of wonden. Daarom worden de meeste mensen besmet door beten of schrammen.