Teste genético informa sobre possíveis danos hepáticos induzidos por drogas

Lesão hepática e DILI:

A toxicidade hepática induzida por drogas, também conhecida tecnicamente como hepatotoxicidade , édefinida como dano hepático causado pela exposição a drogas e outras substâncias não-infecciosas. No mundo anglo-saxão, o efeito danificador do fígado de tais drogas é frequentemente referido como lesão hepática induzida por drogas , ou DILI, para abreviar.

É feita uma distinção entre dois tipos: a hepatotoxicidade intrínseca e a hepatotoxicidade idiossincrática. A forma intrínseca da lesão hepática é dependente da dose e, em alguns casos, previsível. Um exemplo disto seria a lesão hepática do agente antipirético acetaminofeno. A forma idiossincrática, contudo, pode ocorrer esporadicamente e é, portanto, imprevisível - mas este tipo de hepatotoxicidade ocorre com uma frequência de 1 : 10.000 a 1 : 100.000. Como os eventos hepatotóxicos muitas vezes não são reconhecidos, eles podem ser facilmente perdidos em ensaios clínicos. Consequentemente, os medicamentos podem ser retirados do mercado devido a tais efeitos secundários.

Um exemplo disso seria o Ulipristal - um modulador de receptores de progesterona. Isto tem causado graves danos ao fígado em pacientes quando tomados por períodos prolongados de tempo e, portanto, não é mais permitido o seu uso desde março de 2020.

Método de estudo:

O estudo, publicado na revista Nature Medicine em setembro de 2020, relata a identificação de um chamado escore de risco poligênico ( ou seja, valor de risco). Isto é projetado para mostrar quando um medicamento (aprovado ou mesmo sob investigação) representa um risco de toxicidade hepática induzida por drogas (ou seja, DILI). O trabalho foi conduzido por um consórcio (ou seja, o Temporary Enterprise Consortium) de cientistas da Cincinnati Children's, Tokyo Medical and Dental University, Takeda Pharmaceutical Co. no Japão, e outroscentros de pesquisa no Japão, na Europa e nos Estados Unidos.

Uma possível razão para o prognóstico grave poderia ser as complexas vias metabólicas do fígado - estas são fortemente influenciadas por aspectos genéticos. O escore de risco poligênico que foi desenvolvido deve agora facilitar a previsão do DILI.

Ele foi gerado pela análise de centenas de estudos de associações genômicas (abreviadamente GWAS), que revelaram cerca de 20.000 variantes gênicas que podem influenciar o risco do DILI. Este escore de risco foi testado em vários medicamentos e foi capaz de identificar se havia um risco aumentado de lesão hepática. Estes inclusive: Ciclosporina, Bosentan, Troglitazona, Diclofenaco, Flutamida, Ketoconazol, Carbamazepina, Amoxicilina-Clavulanato, Methapyrilene, Tacrine, Paracetamol ou Tolcapone.

Como pode uma pontuação de risco ajudar?

Isto permitiria aos médicos e outros profissionais médicos realizar um teste genético mais rápido para identificar pacientes que estão em maior risco de danos hepáticos - antes que os medicamentos sejam prescritos. Consequentemente, os resultados dos testes genéticos podem levar um médico a alterar as dosagens, encomendar mais testes de seguimento para detectar mais rapidamente sinais de doença hepática, ou mudar completamente de medicação.

Em termos de pesquisa, tais testes genéticos poderiam levar à exclusão de indivíduos com alto risco de toxicidade hepática dos ensaios clínicos, a fim de melhor estudar os benefícios de um medicamento a ser testado.

A doença hepática causou uma série de falhas de medicamentos no passado. Este foi o caso de um ensaio clínico fase 3 em 2014 - um potencial tratamento de diabetes chamado fasiglifam foi interrompidoporque alguns participantes do estudo (proporção de cerca de 1 : 10 000) mostraram níveis elevados de enzimas, o que pode indicar possíveis danos hepáticos. Embora tal taxa de risco pareça mínima, naquela época não havia como determinar quais indivíduos desenvolveriam DILI, razão pela qual esta droga era considerada muito perigosa. O novo escore de risco poligénico tornaria possível a criaçãodos chamados organóides hepáticos. Os organóides são pequenos pedaços de tecido feitos no laboratório que podem assemelhar-se a muitos órgãos. Estas podem ter variantes de risco importantes para ajudar a determinar se um medicamento é nocivo antes de ser testado em humanos.

Conclusão:

Os resultados da pesquisa podem ser um passo promissor para resolver o problema enfrentado pelos ensaios clínicos de medicamentos. Os médicos podem usar o teste genético para ajustar as dosagens e os medicamentos para os pacientes antes que os danos hepáticos cheguem. Mesmo drogas que já foram estudadas, como fasiglifam ouulipristal, poderiam serreaprovadas se o escore de risco poligênico pudesse ser usado para identificar quais pacientes não deveriam tomar tais drogas porque elas danificariam seu fígado. Em qualquer caso, são necessários mais estudos envolvendo uma população maior para confirmar os resultados iniciais. Assim, um teste DILI deste tipo poderia eventualmente encontrar uma utilização generalizada.

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