Para diagnosticar la encefalitis, primero se toman los síntomas y la historia clínica en una consulta médica (anamnesis). Detalles como las enfermedades generales previas, las infecciones víricas o las picaduras de garrapatas son especialmente importantes. También son importantes los viajes de vacaciones recientes y el contacto con animales de granja u otras personas con encefalitis. Si es necesario, se intenta obtener una segunda descripción por parte de un familiar o amigo del paciente, ya que las personas con encefalitis suelen estar limitadas en su pensamiento, percepción y capacidad de comunicación.
A continuación, se realiza un examen físico (corporal) y neurológico detallado. Además de los síntomas descritos anteriormente, a veces se detectan síntomas cutáneos o alteraciones del equilibrio hídrico.
Si se sospecha de encefalitis, se toma una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante punción lumbar y se examina en el laboratorio para detectar la presencia de patógenos o signos de inflamación. El tipo exacto de patógeno puede determinarse con la ayuda de una reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ya que incluso las cantidades más pequeñas de partículas de virus son suficientes para determinar la causa de la enfermedad. Sin embargo, dado que los agentes patógenos de la encefalitis a menudo sólo son detectables después de un período de tiempo más largo y que el líquido cefalorraquídeo todavía está libre de agentes patógenos en la fase aguda de la inflamación cerebral, en muchos casos el diagnóstico de "encefalitis" se hace sobre la base de los síntomas característicos. Sólo en una fase posterior se confirma el diagnóstico mediante pruebas de laboratorio.
Normalmente, si se sospecha de encefalitis, se realiza también una tomografía computarizada (TC) para descartar otras enfermedades cerebrales, como una hemorragia cerebral. También puede utilizarse una resonancia magnética (RM). A menudo se realiza una electroencefalografía (EEG) para visualizar mejor las consecuencias de la inflamación en la función cerebral en las primeras fases de la enfermedad.