Lesión hepática y DILI:
La toxicidad hepática inducida por fármacos, también conocida técnicamente como hepatotoxicidad ,se define como el daño hepático causado por la exposición a fármacos y otras sustancias no infecciosas. En el mundo anglosajón, el efecto dañino para el hígado de estos fármacos suele denominarse lesión hepática inducida por fármacos, o DILI por sus siglas en inglés.
Se distinguen dos tipos: hepatotoxicidad intrínseca e idiosincrásica. La forma intrínseca de la lesión hepática depende de la dosis y en algunos casos es predecible. Un ejemplo de ello sería la lesión hepática producida por el agente antipirético acetaminofén. La forma idiosincrásica, sin embargo, puede producirse de forma esporádica y, por tanto, es imprevisible, pero este tipo de hepatotoxicidad se produce con una frecuencia de 1 : 10.000 a 1 : 100.000. Dado que los episodios hepatotóxicos no suelen reconocerse, es fácil que se pasen por alto en los ensayos clínicos. En consecuencia, los medicamentos podrían ser retirados del mercado debido a estos efectos secundarios.
Un ejemplo de ello sería el Ulipristal, un modulador del receptor de progesterona. Ha provocado graves daños en el hígado de los pacientes cuando se toma durante periodos prolongados, por lo que ya no se permite su uso desde marzo de 2020.
Método de estudio:
El estudio, publicado en la revista Nature Medicine en septiembre de 2020, informa sobre la identificación de la llamada puntuación de riesgo poligénica ( es decir, valor de riesgo). Está diseñado para mostrar cuándo un medicamento (aprobado o incluso en investigación) supone un riesgo de toxicidad hepática inducida por fármacos (es decir, DILI). El trabajo fue realizado por un consorcio (es decir, Temporary Enterprise Consortium) de científicos del Cincinnati Children's, la Universidad Médica y Dental de Tokio, Takeda Pharmaceutical Co. de Japón y otroscentros de investigación de Japón, Europa y Estados Unidos.
Una posible razón para el grave pronóstico podría ser las complejas vías metabólicas del hígado, que están fuertemente influenciadas por aspectos genéticos. La puntuación de riesgo poligénica que se ha desarrollado debería facilitar la predicción de la DILI.
Se generó analizando cientos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS, por sus siglas en inglés), que revelaron unas 20.000 variantes genéticas que pueden influir en el riesgo de DILI. Esta puntuación de riesgo se probó con múltiples fármacos y fue capaz de identificar si existía un mayor riesgo de lesión hepática. Entre ellas se encuentran: Ciclosporina, Bosentan, Troglitazona, Diclofenaco, Flutamida, Ketoconazol, Carbamazepina, Amoxicilina-Clavulanato, Metapirileno, Tacrina, Paracetamol o Tolcapone.
¿Cómo puede ayudar una puntuación de riesgo?
Esto permitiría a los médicos y a otros profesionales de la medicina realizar una prueba genética más rápida para identificar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir daños en el hígado, antes de que se les prescriba la medicación. En consecuencia, los resultados de las pruebas genéticas podrían hacer que el médico cambiara las dosis, ordenara más pruebas de seguimiento para detectar más rápidamente los signos de enfermedad hepática o cambiara la medicación por completo.
En términos de investigación, estas pruebas genéticas podrían llevar a excluir de los ensayos clínicos a los individuos con alto riesgo de toxicidad hepática para estudiar mejor los beneficios de un fármaco en prueba.
Las enfermedades hepáticas han provocado varios fracasos de medicamentos en el pasado. Este fue el caso de un ensayo clínico de fase 3 en 2014: un posible tratamiento para la diabetes llamado fasiglifam se suspendióporque algunos participantes en el estudio (proporción de aproximadamente 1 : 10 000) mostraron niveles elevados de enzimas, lo que puede indicar un posible daño hepático. Aunque esta tasa de riesgo parece mínima, en aquel momento no había forma de determinar qué individuos desarrollarían DILI, por lo que este fármaco se consideró demasiado peligroso. La nueva puntuación de riesgo poligénico permitiría crearlos llamados organoides hepáticos. Los organoides son pequeños trozos de tejido fabricados en el laboratorio que pueden parecerse a muchos órganos. Estas podrían tener importantes variantes de riesgo para ayudar a determinar si un medicamento es dañino antes de que se pruebe en humanos.
Conclusión:
Los resultados de la investigación podrían constituir un paso prometedor para resolver el problema de los ensayos clínicos de medicamentos. Los médicos podrían utilizar la prueba genética para ajustar las dosis y los medicamentos de los pacientes antes de que se produzcan daños en el hígado. Incluso los fármacos que ya han sido estudiados, como el fasiglifam oel ulipristal, podríanvolver a aprobarse si la puntuación de riesgo poligénica pudiera utilizarse para identificar qué pacientes no deben tomar dichos fármacos porque podrían dañar su hígado. En cualquier caso, se necesitan más estudios con una población mayor para confirmar los resultados iniciales. Por lo tanto, una prueba DILI de este tipo podría tener un uso generalizado.
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