Un test génétique renseigne sur les lésions hépatiques potentielles induites par les médicaments

Lésion hépatique et DILI :

La toxicité hépatique d'origine médicamenteuse, également connue sous le nom technique d'hépatotoxicité , estdéfinie comme une atteinte du foie causée par l'exposition à des médicaments et à d'autres substances non infectieuses. Dans le monde anglo-saxon, l'effet néfaste de ces médicaments sur le foie est souvent désigné sous le nom de drug-induced liver injury (DILI).

On distingue deux types : l'hépatotoxicité intrinsèque et l'hépatotoxicité idiosyncrasique. La forme intrinsèque des lésions hépatiques dépend de la dose et, dans certains cas, est prévisible. Un exemple de cela serait une lésion hépatique due à l'acétaminophène, un agent antipyrétique. La forme idiosyncrasique, en revanche, peut se produire de manière sporadique et est donc imprévisible - mais ce type d'hépatotoxicité se produit à une fréquence de 1 : 10 000 à 1 : 100 000. Comme les événements hépatotoxiques ne sont souvent pas reconnus, ils peuvent facilement passer inaperçus dans les essais cliniques. Par conséquent, des médicaments pourraient être retirés du marché en raison de ces effets secondaires.

L'Ulipristal, un modulateur des récepteurs de la progestérone, en est un exemple. Ce dernier a causé de graves dommages au foie des patients lorsqu'il a été pris pendant des périodes prolongées et son utilisation n'est donc plus autorisée depuis mars 2020.

Méthode d'étude :

L'étude, publiée dans la revue Nature Medicine en septembre 2020, fait état de l'identification d'un score de risque dit polygénique (c'est-à-dire une valeur de risque). Il s'agit de montrer quand un médicament (approuvé ou même à l'étude) présente un risque de toxicité hépatique d'origine médicamenteuse (c'est-à-dire de DILI). Les travaux ont été menés par un consortium (c'est-à-dire le Temporary Enterprise Consortium) de scientifiques du Children's de Cincinnati, de l'Université médicale et dentaire de Tokyo, de Takeda Pharmaceutical Co. au Japon et d'autrescentres de recherche au Japon, en Europe et aux États-Unis.

Une raison possible de ce pronostic sévère pourrait être la complexité des voies métaboliques du foie, qui sont fortement influencées par des aspects génétiques. Le score de risque polygénique qui a été mis au point devrait désormais faciliter la prédiction de l'IVC.

Elle a été générée par l'analyse de centaines d'études d'association pangénomique (GWAS en abrégé), qui ont révélé environ 20 000 variantes génétiques susceptibles d'influencer le risque de DILI. Ce score de risque a été testé sur plusieurs médicaments et a permis de déterminer s'il existait un risque accru de lésions hépatiques. Il s'agit notamment de : Cyclosporine, Bosentan, Troglitazone, Diclofenac, Flutamide, Ketoconazole, Carbamazepine, Amoxicilline-Clavulanate, Methapyrilene, Tacrine, Paracetamol ou Tolcapone.

Comment un score de risque peut-il aider ?

Cela permettrait aux médecins et aux autres professionnels de la santé d'effectuer un test génétique plus rapide pour identifier les patients qui présentent un risque plus élevé de lésions hépatiques - avant que des médicaments ne soient prescrits. Par conséquent, les résultats du test génétique pourraient inciter le médecin à modifier les doses, à demander davantage de tests de suivi pour détecter plus rapidement les signes de maladie du foie, ou à changer complètement de médicament.

En termes de recherche, ces tests génétiques pourraient permettre d'exclure des essais cliniques les personnes présentant un risque élevé de toxicité hépatique, afin de mieux étudier les avantages d'un médicament testé.

Les maladies du foie ont causé un certain nombre d'échecs de médicaments dans le passé. C'est ce qui s'est passé lors d'un essai clinique de phase 3 en 2014 - un traitement potentiel du diabète appelé fasiglifam a été interrompuparce que certains participants à l'étude (ratio d'environ 1 : 10 000) ont présenté des taux d'enzymes élevés, ce qui peut indiquer une possible atteinte du foie. Bien qu'un tel taux de risque semble minime, il n'existait à l'époque aucun moyen de déterminer quelles personnes développeraient une CIVD, c'est pourquoi ce médicament était jugé trop dangereux. Le nouveau score de risque polygénique permettrait de créer desorganoïdes de foie. Les organoïdes sont de petits morceaux de tissus fabriqués en laboratoire qui peuvent ressembler à de nombreux organes. Ceux-ci pourraient présenter des variantes de risque importantes pour aider à déterminer si un médicament est dangereux avant même d'être testé sur des humains.

Conclusion :

Les résultats de cette recherche pourraient constituer une étape prometteuse vers la résolution du problème auquel sont confrontés les essais cliniques de médicaments. Les médecins pourraient utiliser le test génétique pour ajuster les dosages et les médicaments des patients avant que les dommages au foie n'arrivent. Même les médicaments qui ont déjà été étudiés, comme le fasiglifam ou l'ulipristal, pourraient êtreréapprouvés si le score de risque polygénique pouvait être utilisé pour identifier les patients qui ne devraient pas prendre ces médicaments parce qu'ils endommageraient leur foie. Dans tous les cas, d'autres études portant sur une plus grande population sont nécessaires pour confirmer les premiers résultats. Ainsi, un tel test DILI pourrait éventuellement trouver un usage généralisé.

Principes actifs :