Hydroxychloroquine

L'hydroxychloroquine est un antipaludéen utilisé pour traiter les cas de paludisme non compliqués et pour la chimioprophylaxie dans certaines régions. L'hydroxychloroquine appartient également au groupe des médicaments dits "disease modifying anti-rheumatic drugs" (DMARD), raison pour laquelle elle est également utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux. Elle est ingérée par la bouche, souvent sous forme de sulfate d'hydroxychloroquine.

L'hydroxychloroquine a également été évaluée pour son aptitude à prévenir et à traiter la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Cependant, elle s'est révélée inefficace dans cette indication lors d'essais cliniques.

Histoire

Après la Première Guerre mondiale, les gouvernements du monde entier ont cherché des alternatives à la quinine extraite de l'arbre à quinquina, qui était jusqu'alors le seul remède connu contre le paludisme. En 1934, des chercheurs allemands de la société Bayer ont découvert la substance chloroquine, un analogue synthétique ayant le même mécanisme d'action. En 1947, la recherche d'autres analogues structurels aux propriétés améliorées a finalement abouti à la production de la substance hydroxychloroquine. Elle a été autorisée à l'usage médical aux États-Unis en 1955 et figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé.

Pharmacodynamie

L'hydroxychloroquine agit en principe contre les 4 souches de plasmodiums responsables du paludisme. Les souches pour lesquelles une résistance s'est développée constituent une exception. Comme pour les autres quinoléines antipaludéennes, le mécanisme d'action antipaludéen de l'hydroxychloroquine n'est pas entièrement élucidé. Le modèle le plus courant repose sur l'inhibition de la dégradation d'un certain produit métabolique des agents pathogènes. Pour produire de l'énergie, les plasmodiums dégradent le pigment sanguin hémoglobine, ce qui conduit à la formation d'un produit intermédiaire toxique, la ferriprotoporphyrine IX. Celle-ci est normalement métabolisée en hémozoïne. En se liant à la ferriprotoporphyrine IX, l'hydroxychloroquine empêche toutefois cette dernière étape de la dégradation, ce qui entraîne l'accumulation de la substance et la mort de l'agent pathogène.

De plus, grâce à son caractère basique, l'hydroxychloroquine a une influence sur le pH des lysosomes dans l'agent pathogène, ce qui inhibe la protéolyse et donc la croissance et la réplication des plasmodiums.

L'effet anti-inflammatoire de la substance est probablement dû à une inhibition du système immunitaire.

Pharmacocinétique

L'hydroxychloroquine ingérée par voie orale a une demi-vie d'absorption d'environ 3-4 heures et est biodisponible à 67-74% par voie orale. Au total, la substance est présente dans le plasma à 50 % sous forme liée aux protéines. L'hydroxychloroquine est dégradée par l'enzyme CYP3A4 dans le foie par N-désalkylation. La plus grande partie de l'hydroxychloroquine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée ou sous forme de métabolite. Environ 5% de la dose administrée sont éliminés par voie cutanée et 24-25% par voie fécale. La demi-vie d'élimination de l'hydroxychloroquine est extrêmement longue et peut parfois dépasser 500 heures.

Interactions

Les médicaments suivants peuvent entraîner des interactions en combinaison avec l'hydroxychloroquine :

• Les antiacides peuvent réduire l'absorption de l'hydroxychloroquine.
• La néostigmine et la pyridostigmine antagonisent toutes deux l'action de l'hydroxychloroquine.
• la digoxine (peut entraîner une augmentation des taux sériques de digoxine)
• Insuline ou médicaments antidiabétiques (peut augmenter le risque d'hypoglycémie).
• médicaments qui allongent l'intervalle QT
• antiépileptiques (l'utilisation simultanée peut compromettre l'effet antiépileptique)

Effets secondaires

L'hydroxychloroquine a une marge thérapeutique étroite, c'est-à-dire qu'il n'y a qu'une petite différence entre les doses toxiques et les doses thérapeutiques.

Les effets indésirables les plus fréquents sont

• nausées
• crampes d'estomac
• diarrhée
• perte de poids
• démangeaisons générales
• maux de tête

Les effets indésirables les plus graves concernent l'œil, une rétinopathie dose-dépendante pouvant apparaître même après l'arrêt de l'hydroxychloroquine.

En outre, des effets secondaires neuropsychiatriques graves peuvent survenir. Il s'agit notamment d'agitation, de manie, de troubles du sommeil, d'hallucinations, de psychoses, de catatonie, de paranoïa, de dépression et d'idées suicidaires.

En cas de surdosage, des maux de tête, une somnolence, des troubles de la vision, un collapsus cardiovasculaire, des convulsions, une hypokaliémie, des troubles du rythme et de la conduction, y compris un allongement de l'intervalle QT, des arythmies en torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire et une fibrillation ventriculaire peuvent survenir.

Il n'existe aucune preuve que l'utilisation pendant la grossesse soit nocive pour le fœtus en développement, c'est pourquoi l'utilisation pendant la grossesse n'est pas contre-indiquée.

Contre-indications

• Myasthénie grave
• Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
• Maculopathie
• Rétinopathie