La terapia antibiotica viene iniziata subito dopo il prelievo delle emocolture (rilevamento dei batteri nel sangue), cioè prima che i batteri vengano individuati. È particolarmente importante non perdere tempo. Gli antibiotici scelti a questo scopo sono quelli che l'esperienza ha dimostrato essere i più efficaci. Possono comunque essere cambiati se, una volta individuati i batteri (dopo due o tre giorni), si scopre che un altro antibiotico è più efficace. La durata del trattamento è solitamente di sette-dieci giorni al massimo.
Gli antibiotici non vengono utilizzati per funghi e virus, poiché sono efficaci solo contro le malattie batteriche. Il trattamento del focolaio di infezione dipende dalla malattia di base. Ad esempio, i centri purulenti di infezione (ascessi) possono essere rimossi.
In caso di shock circolatorio, è importante somministrare liquidi sotto forma di soluzioni saline per via venosa. Questo può migliorare la mancanza di volume nel sistema sanguigno. Vengono utilizzate anche sostanze legate all'adrenalina. Queste sostanze aumentano la pressione sanguigna attraverso la costrizione dei vasi sanguigni e possono migliorare parzialmente la funzione di pompaggio del cuore.
In caso di distress respiratorio, l'ossigeno viene inizialmente somministrato tramite una "cannula nasale" o una maschera. In caso di grave insufficienza polmonare, invece, è necessario inserire un tubo direttamente nei polmoni (intubazione) per sostenere la respirazione meccanicamente.
In caso di insufficienza renale, la funzione renale può essere sostituita da una macchina, se necessario. I prodotti di scarto presenti nel sangue vengono filtrati attraverso una membrana.
Per prevenire i coaguli di sangue, vengono effettuate regolarmente iniezioni di trombosi nel tessuto adiposo (di solito nell'addome o nelle gambe). Possono essere utilizzate anche calze antitrombo.
L'alimentazione durante la sepsi viene solitamente fornita tramite un sondino nasogastrico dopo una breve interruzione dell'alimentazione. Un tubo di plastica viene solitamente inserito nello stomaco attraverso il naso.