Il test genetico informa sul potenziale danno epatico indotto dai farmaci

Lesioni al fegato e DILI:

La tossicità epatica indotta da farmaci, conosciuta anche tecnicamente come epatotossicità , èdefinita come un danno al fegato causato dall'esposizione a farmaci e altre sostanze non infettive. Nel mondo anglosassone, l'effetto dannoso per il fegato di tali farmaci è spesso indicato come danno epatico indotto da farmaci , o DILI in breve.

Si distinguono due tipi: l'epatotossicità intrinseca e quella idiosincratica. La forma intrinseca del danno epatico è dipendente dalla dose e in alcuni casi prevedibile. Un esempio di questo potrebbe essere il danno al fegato causato dall'agente antipiretico acetaminofene. La forma idiosincratica, tuttavia, può verificarsi sporadicamente ed è quindi imprevedibile - ma questo tipo di epatotossicità si verifica con una frequenza di 1 : 10.000 a 1 : 100.000. Poiché gli eventi epatotossici spesso non sono riconosciuti, possono essere facilmente mancati negli studi clinici. Di conseguenza, i farmaci potrebbero essere ritirati dal mercato a causa di tali effetti collaterali.

Un esempio di questo sarebbe Ulipristal - un modulatore del recettore del progesterone. Questo ha causato gravi danni al fegato nei pazienti quando assunto per periodi di tempo prolungati e quindi non può più essere usato da marzo 2020.

Metodo di studio:

Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Medicine nel settembre 2020, riporta l'identificazione di un cosiddetto punteggio di rischio poligenico (cioè un valore di rischio). Questo è progettato per mostrare quando un farmaco (approvato o anche sotto inchiesta) pone un rischio di tossicità epatica indotta da farmaci (cioè DILI). Il lavoro è stato condotto da un consorzio (cioè, Temporary Enterprise Consortium) di scienziati di Cincinnati Children's, Tokyo Medical and Dental University, Takeda Pharmaceutical Co. in Giappone, e altricentri di ricerca in Giappone, Europa e Stati Uniti.

Una possibile ragione per la prognosi grave potrebbe essere la complessità delle vie metaboliche del fegato - queste sono fortemente influenzate da aspetti genetici. Il punteggio di rischio poligenico che è stato sviluppato dovrebbe ora rendere più facile prevedere la DILI.

È stato generato analizzando centinaia di studi di associazione genome-wide (GWAS in breve), che ha rivelato circa 20.000 varianti geniche che possono influenzare il rischio di DILI. Questo punteggio di rischio è stato testato su più farmaci ed è stato in grado di identificare se c'era un aumento del rischio di lesioni al fegato. Questi includevano: Ciclosporina, Bosentan, Troglitazone, Diclofenac, Flutamide, Ketoconazolo, Carbamazepina, Amoxicillina-Clavulanato, Methapyrilene, Tacrine, Paracetamolo o Tolcapone.

Come può aiutare un punteggio di rischio?

Questo permetterebbe ai medici e ad altri professionisti del settore medico di eseguire un test genetico più rapido per identificare i pazienti che sono a più alto rischio di danni al fegato - prima che i farmaci siano prescritti. Di conseguenza, i risultati del test genetico potrebbero indurre un medico a cambiare i dosaggi, ordinare più test di follow-up per rilevare più rapidamente i segni di malattia del fegato, o cambiare i farmaci del tutto.

In termini di ricerca, tali test genetici potrebbero portare all'esclusione di individui ad alto rischio di tossicità epatica dagli studi clinici, al fine di studiare meglio i benefici di un farmaco in fase di sperimentazione.

La malattia del fegato ha causato un certo numero di fallimenti di farmaci in passato. Questo è stato il caso di uno studio clinico di fase 3 nel 2014 - un potenziale trattamento del diabete chiamato fasiglifam è stato interrottoperché alcuni partecipanti allo studio (rapporto di circa 1 : 10 000) hanno mostrato elevati livelli di enzimi, che possono indicare possibili danni al fegato. Anche se un tale tasso di rischio sembra minimo, a quel tempo non c'era modo di determinare quali individui avrebbero sviluppato la DILI, motivo per cui questo farmaco era considerato troppo pericoloso. Il nuovo punteggio di rischio poligenico renderebbe possibile la creazione deicosiddetti organoidi di fegato. Gli organoidi sono piccoli pezzi di tessuto realizzati in laboratorio che possono assomigliare a molti organi. Questi potrebbero avere importanti varianti di rischio per aiutare a determinare se un farmaco è dannoso prima che venga mai testato negli esseri umani.

Conclusione:

I risultati della ricerca potrebbero essere un passo promettente verso la soluzione del problema delle sperimentazioni cliniche dei farmaci. I medici potrebbero usare il test genetico per regolare i dosaggi e i farmaci per i pazienti prima che arrivi il danno al fegato. Anche i farmaci che sono già stati studiati, come fasiglifam oulipristal, potrebbero essereriapprovati se il punteggio di rischio poligenico potesse essere usato per identificare quali pazienti non dovrebbero prendere tali farmaci perché danneggerebbero il loro fegato. In ogni caso, sono necessari ulteriori studi che coinvolgano una popolazione più ampia per confermare i risultati iniziali. Così, un tale test DILI potrebbe trovare un uso diffuso.

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