Mito: la carenza di serotonina come causa della depressione?

Cosa si sa della causa della malattia?

Oggi si presume che la malattia si sviluppi dall'interazione di diversi fattori (la cosiddetta patogenesi multifattoriale). In base a ciò, esistono sia influenze neurobiologiche che favoriscono l'insorgere di questa condizione psicologica, sia fattori ambientali scatenanti, soprattutto dal punto di vista psicosociale.

Dal punto di vista neurobiologico, soprattutto i fattori genetici sono associati a una maggiore predisposizione alla depressione. Su questa base, un'alterazione dell'asse ormonale dello stress provoca uno squilibrio delle sostanze messaggere in alcune aree del cervello, che poi portano allo stato depressivo. Dal punto di vista terapeutico, si cerca di trattare questi fattori neurobiologici con la somministrazione di farmaci (psicofarmaci, soprattutto antidepressivi).

Dal punto di vista psicosociale, le esperienze traumatiche precoci, in particolare, sono state identificate come fattori di suscettibilità per una successiva malattia depressiva, sulla base della vulnerabilità geneticamente determinata. I fattori scatenanti che possono portare a uno stato depressivo sono, ad esempio, esperienze di perdita o di sovraccarico cronico nelle sfere sociali di riferimento (famiglia, amici, ambiente professionale, ecc.). L'intervento terapeutico avviene attraverso la psicoterapia, in particolare la terapia del colloquio.

Va notato che l'aspetto psicosociale e quello neurobiologico non sono affatto opposti, ma si completano a vicenda. Per questo motivo, sarebbe sbagliato affermare che una malattia depressiva ha solo cause biologiche o solo psicosociali. Gli approcci terapeutici devono considerare entrambi gli aspetti, motivo per cui oggi è comune la terapia della depressione con un trattamento sia farmacologico che psicoterapeutico.

L'ipotesi della serotonina: lo stato attuale delle conoscenze

Fin dagli anni '60 si è ipotizzato che uno squilibrio nell'equilibrio della serotonina porti a disturbi depressivi. Questa ipotesi ha portato allo sviluppo di vari farmaci, in particolare i cosiddetti "inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina" (SSRI in breve) negli anni '90. Questi farmaci avrebbero dovuto aumentare l'incremento di serotonina nella fessura sinaptica. L'ipotesi che una semplice carenza di serotonina possa portare a disturbi depressivi è stata presto superata, poiché è apparso evidente che questo semplice approccio esplicativo era insufficiente. Con il progredire della ricerca sul cervello, è emerso un sistema di complicate interazioni nel metabolismo cerebrale, il cui principio funzionale non poteva essere interpretato con precisione. Sebbene negli ultimi tempi il collegamento sia stato messo sempre più in discussione, a tutt'oggi persiste la voce che le malattie depressive siano associate al metabolismo della serotonina. L'ipotesi è tuttora sostenuta dai più importanti manuali di psichiatria.

Un nuovo studio sfata il mito della serotonina

Ipotesi e considerazioni iniziali del nuovo studio

Uno studio condotto dalla psichiatra e ricercatrice britannica Joanna Moncrieff e dal suo team, pubblicato sulla celebre rivista Nature nel luglio 2022, scuote alle fondamenta l'ipotesi che la depressione sia associata a qualsiasi tipo di squilibrio nell'equilibrio della serotonina.

L'équipe di Moncrieff ha ripreso le ipotesi secondo cui un certo effetto positivo degli SSRI sul quadro clinico non è dovuto alla loro effettiva modalità d'azione, ma a un maggiore effetto placebo o alla proprietà degli SSRI di limitare o smussare in generale le emozioni. Nonostante la grande influenza della teoria della serotonina, in particolare sul trattamento dei disturbi depressivi, è mancata una revisione completa che riassumesse le principali scoperte sulla teoria.

Lo scopo di questo studio è stato quindi quello di condurre una revisione sistematica di tutte le evidenze consolidate relative all'ipotesi della serotonina.

Disegno di ricerca / metodologia

A causa dell'elevato numero di risultati di ricerca da considerare, è stata condotta una cosiddetta "revisione a ombrello". Questa forma di revisione fornisce una panoramica delle revisioni sistematiche e dei metastudi già disponibili nel rispettivo campo di ricerca. A causa della grande quantità di dati elaborati e considerati, queste "revisioni ombrello" rappresentano uno dei più alti livelli possibili di sintesi delle evidenze.

In primo luogo, è stata condotta una revisione dei rapporti di ricerca che sostenevano l'ipotesi della serotonina, da cui sono state ricavate sei domande chiave, ad esempio se i soggetti depressi avessero livelli di serotonina più bassi rispetto alla popolazione normale non depressa o se fosse possibile dimostrare un cambiamento significativo dei recettori nei soggetti depressi rispetto alla popolazione normale.

I criteri di inclusione per i risultati della ricerca esaminati sono stati selezionati per garantire la disponibilità delle migliori evidenze disponibili nel rispettivo campo di ricerca. Sono stati esclusi gli studi sugli animali e quelli che trattavano esclusivamente la depressione come conseguenza di una malattia fisica, come ad esempio dopo un ictus. Non sono state fatte restrizioni per quanto riguarda la lingua o l'anno di pubblicazione del rispettivo studio. Tra le aree di ricerca per le quali non esistevano revisioni sistematiche o metastudi negli ultimi 10 anni, sono stati inclusi nella Umbrella Review i dieci studi più recenti in questo campo.

Risultati

La Umbrella Review non ha trovato prove di un legame tra l'alterazione dell'attività della serotonina e i sintomi della depressione. Sebbene esistano prove che collegano il disturbo a un'inattività generale della serotonina, i risultati di questi studi sono soggetti a grandi incertezze, dovute principalmente a campioni di piccole dimensioni e alla possibilità di confondere i risultati con l'uso precedente di antidepressivi. Allo stesso modo, gli studi precedenti che associavano il disturbo alla carenza di triptofano erano di bassa certezza e la loro potenza è limitata anche da disegni di studio inadeguati.

Una revisione completa dei principali contributi di ricerca sull'argomento mostra che non esistono prove convincenti per l'ipotesi in cui la depressione sia associata a una minore concentrazione o attività di serotonina, o sia causata da una qualsiasi associazione.

Anche un'ipotesi estesa che aggiunge lo stress esterno all'ipotesi della serotonina non può essere confermata come risultato della "Umbrella Review". I risultati di alcuni studi che suggeriscono una debole connessione della malattia con l'equilibrio della serotonina o una carenza di triptofano sono invece legati agli effetti di una precedente assunzione di antidepressivi. Tuttavia, questa ipotesi non ha potuto essere sufficientemente comprovata a causa della mancanza di prove coerenti.

Interpretazione dei risultati

La teoria secondo cui uno squilibrio chimico nel metabolismo cerebrale porta alle malattie depressive può essere considerata estremamente scossa da questa "Umbrella Review". In particolare, mette in discussione l'approccio finora comune della terapia farmacologica con SSRI. I risultati dello studio indicano addirittura che l'uso a lungo termine di questi farmaci può portare a una diminuzione dei livelli di serotonina, il che potrebbe significare che un aumento della concentrazione di serotonina nel sangue viene compensato dagli antidepressivi e che i farmaci hanno quindi un effetto esattamente opposto a quello desiderato. Al contrario, la "Umbrella Review" dimostra che sono soprattutto gli eventi di vita stressanti e traumatici a influenzare notevolmente il rischio di diventare depressi.

I risultati della ricerca sono di grande importanza soprattutto per due motivi: da un lato, l'attuale approccio terapeutico con gli SSRI è messo in discussione e forse addirittura associato a effetti negativi a lungo termine sul quadro clinico; dall'altro, ci sono implicazioni per l'immagine di sé dei malati e il loro atteggiamento spesso fatalista nei confronti della malattia. L'ipotesi, a lungo sostenuta, che la depressione sia dovuta a un disturbo del metabolismo cerebrale ha privato molte persone che ne soffrono della prospettiva di un miglioramento della loro condizione, soprattutto senza una terapia farmacologica a lungo termine. Recenti ricerche dimostrano che, piuttosto che gli squilibri del metabolismo cerebrale, gli eventi traumatici della vita sono associati alla malattia depressiva. Ulteriori ricerche dovranno dimostrare quali approcci terapeutici possono alleviare più efficacemente i sintomi di questa grave malattia. Dopo il lungo percorso errato relativo al trattamento con SSRI, lo studio, con le sue indicazioni di cause principalmente psicosociali, potrebbe dare nuovi impulsi nel campo della psicoterapia o della talk therapy.

Tuttavia, le persone colpite non dovrebbero mai interrompere l'assunzione di antidepressivi senza consultare il proprio terapeuta.

Conclusione

Per molto tempo la depressione è stata associata a un disturbo del metabolismo cerebrale. I farmaci, in particolare gli SSRI, sono ancora considerati il "gold standard" per il trattamento. Questa "Umbrella Review" scuote l'ipotesi della serotonina alle sue fondamenta e fornisce persino la prova che l'assunzione di SSRI porta a effetti negativi sul quadro clinico a lungo termine. Ci sono invece indicazioni che i concetti di trattamento dovrebbero concentrarsi maggiormente sulla gestione degli eventi esterni della sfera psicosociale.