- Elk implantaat bevat 7,7 mg van het werkzame bestanddeel carmustine.
- De implantaten bevatten tevens de hulpstof (niet-werkzaam bestanddeel) polifeprosan 20
Hoe ziet GLIADEL eruit en wat is de inhoud van de verpakking
De GLIADEL-implantaten zijn verkrijgbaar in doosjes van acht implantaten. Dit zijn gebroken wit tot licht gele, platte schijfvormige implantaten. Elk implantaat is individueel verpakt in een sachet bedekt met aluminiumfolie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
| Vergunninghouder | Fabrikant 1 (importeur) |
| MGI PHARMA LIMITED | IDIS Limited |
| European Knowledge Centre, Mosquito Way, | Unit 3 Canada Road, Byfleet, West Byfleet, |
| Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, | Surrey, KT14 7JX, United Kingdom |
| Verenigd Koninkrijk | Tel: +44 (0) 1932 824026 |
| Tel: +44 (0) 208 600 1400 | Fax: +44 (0) 1932 824226 |
| Fax: +44 (0) 208 600 1401 | |
| Email: eumedinfo@eisai.net | |
Fabrikant 2 (importeur)
ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED
20 Seagoe Industrial Estate
Craigavon, BT63 5QD, United Kingdom
Tel: +44 (0)28 3836 3363
Fax: +44 (0)28 3836 3300
RVG 24056
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in december 2011.
<----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INFORMATIE VOOR BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG
Het GLIADEL implantaat is naast chirurgie en bestraling geïndiceerd bij patiënten die recent gediagnosticeerd zijn met een high grade maligne glioom. Het Gliadel implantaat is naast chirurgie geïndiceerd bij patiënten met recidiverend, histologisch bewezen glioblastoma multiforme bij wie chirurgische resectie geïndiceerd is.
Uitsluitend voor intralesionaal gebruik in volwassenen.
Elk GLIADEL-implantaat bevat 7,7 mg carmustine, wat overeenkomt met een dosering van 61,6 mg wanneer er acht implantaten in de tumorresectieholte geplaatst worden.
Het verdient aanbeveling maximaal acht implantaten te plaatsen indien de grootte en vorm van de resectieholte dit toelaten. In tweeën gebroken implantaten mogen gebruikt worden, maar implantaten die in meer dan twee stukken gebroken zijn moeten in een speciale container voor biologisch afval weggegooid worden (zie rubriek 6.6).
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel carmustine of een van de hulpstoffen van GLIADEL
Patiënten bij wie vanwege een glioblastoom een craniotomie met GLIADEL-implantatie wordt uitgevoerd, dienen zorgvuldig bewaakt te worden gezien de bekende complicaties van een craniotomie waaronder convulsies, intracraniale infecties, afwijkende wondgenezing en hersenoedeem (zie rubriek 4.8 “Bijwerkingen”). Bij patiënten die met GLIADEL behandeld zijn, zijn gevallen beschreven van intracerebraal massa-effect dat niet reageerde op corticosteroïden; in één geval leidde dit tot cerebrale herniatie. Bij met GLIADEL-implantaten behandelde patiënten die vervolgens steroïden ontvangen, is waakzaamheid geboden op het ontstaan van hersenoedeem/intracraniale hypertensie (zie rubriek 4.8). Lekkage van liquor cerebrospinalis kwam frequenter voor bij met GLIADEL-implantaten behandelde patiënten. Aandacht dient te worden geschonken aan een waterdichte afsluiting van de dura en aan de lokale wondverzorging (zie rubriek 4.8).
Ontwikkeling van een hersenoedeem met massa-effect (vanwege een recidief van de tumor, intracraniale infectie of necrose) kan een heroperatie, en in sommige gevallen, verwijdering van het GLIADEL-implantaat of restanten ervan noodzakelijk maken.
Een verbinding tussen de operatieve resectieholte en het ventriculaire systeem dient te worden vermeden om te voorkomen dat de implantaten naar het ventriculaire systeem migreren en mogelijk een obstructieve hydrocefalus veroorzaken. Als er een verbinding bestaat die groter is dan de diameter van het implantaat, dient deze vóór implantatie van het GLIADEL-implantaat gesloten te worden.
Computertomografie en MRI kunnen na plaatsing van GLIADEL-implantaten verdichting van hersenweefsel rondom de resectieholte te zien geven. Deze verdichting kan wijzen op oedeem of ontsteking veroorzaakt door de GLIADEL-implantaten of op progressie van de tumor.
Interacties van het GLIADEL-implantaat met andere geneesmiddelen of met chemotherapie zijn niet formeel geëvalueerd.
Zwangerschap:
Er bestaan geen onderzoeken naar het GLIADEL-implantaat bij zwangere vrouwen of naar de reproductieve toxiciteit van het GLIADEL-implantaat. Wanneer carmustine, het actieve bestanddeel van het GLIADEL-implantaat, systemisch wordt toegediend, kan dit genotoxische effecten hebben en de ontwikkeling van de foetus negatief beïnvloeden. Het GLIADEL-implantaat mag daarom niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Als toch geïndiceerd gebruik van het GLIADEL-implantaat tijdens zwangerschap wordt overwogen, dan dient de patiënte te worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dient te worden geadviseerd om zwangerschap tijdens behandeling met het GLIADEL-implantaat te vermijden. In het geval dat patiënten tijdens behandeling met GLIADEL zwanger worden, is genetisch advies aan te bevelen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van het GLIADEL-implantaat worden uitgescheiden in moedermelk. Aangezien sommige geneesmiddelen worden uitgescheiden in moedermelk, en vanwege het mogelijke risico op ernstige bijwerkingen van carmustine bij zuigelingen die borstvoeding ontvangen, is het geven van borstvoeding gecontraïndiceerd.
Er is geen effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen geconstateerd. Autorijden na behandeling wordt echter afgeraden.
Het spectrum aan ongewenste bijwerkingen bij patiënten die recent gediagnosticeerd zijn met high- grade maligne gliomen en recidiverende maligne gliomen, kwam in het algemeen overeen met dat van patiënten bij wie vanwege een maligne glioom een craniotomie werd uitgevoerd.
Zeer vaak (> 1/10), vaak (>1/100, <1/10) en soms (>1/1.000, <1/100) optredende bijwerking bij patiënten die tijdens de klinische onderzoeken een GLIADEL-implantaat hebben gekregen, staan hieronder weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Primaire chirurgie
De volgende gegevens vertegenwoordigen de meest frequente bijwerkingen die zijn geobserveerd gedurende de trial in 5% of meer van de 120 recent gediagnosticeerde patiënten met een maligne glioom na implantatie van GLIADEL.
| Orgaantype | | Bijwerkingen |
| Endocriene aandoeningen | vaak | Diabetes mellitus |
| Voedings- en stofwisselingsstoornissen | zeer vaak | Afwijkende wondgenezing |
| vaak | Perifeer oedeem |
| | zeer vaak | Hemiplegie, convulsie, verwardheid, |
| | | hersenoedeem, afasie, depressie, |
| | | slaperigheid, spraakstoornis |
| | vaak | Amnesie, intracraniale hypertensie, |
| Zenuwstelselaandoeningen | | persoonlijkheidsstoornis, angstigheid, |
| | aangezichtsverlamming, neuropathie, ataxie, |
| | | hypoësthesie, paraësthesie, abnormaal |
| | | denken, abnormale gang, duizeligheid, grand |
| | | mal-convulsies, hallucinaties, slapeloosheid, |
| | | tremor |
| Oogaandoeningen | vaak | Conjunctivaal oedeem, abnormaal |
| | gezichtsvermogen, gezichtsvelddefect |
| Hartaandoeningen en | zeer vaak | Diepe tromboflebitis |
| Bloedvataandoeningen | vaak | Longembolie, bloeding |
| Ademhalingsstelsel-, borstkas- en | vaak | Pneumonie |
| mediastinumaandoeningen | | |
| Maagdarmstelselaandoeningen | zeer vaak | Misselijkheid, braken, constipatie |
| vaak | Diarree |
| Huid- en onderhuidaandoeningen | zeer vaak | Huiduitslag, haaruitval |
| Nier- en urinewegaandoeningen | vaak | Urineweginfectie, urine-incontinentie |
| | zeer vaak | Verergeringsreactie, hoofdpijn, asthenie, |
| Algemene aandoeningen en | | infectie, koorts, pijn |
| vaak | Abdominale pijn, rugpijn, gelaatsoedeem, |
| toedieningsplaatsstoornissen |
| | pijn op de borst, abces, onverhoopte |
| | | verwonding |
Intracraniale hypertensie kwam vaker voor bij patiënten die met het GLIADEL-implantaat behandeld waren dan bij placebopatiënten (9,2% vs. 1,7%). Dit trad meestal in een laat stadium op, ten tijde van het recidief van de tumor, en had waarschijnlijk niets te maken met gebruik van het GLIADEL- implantaat (zie rubriek 4.4).
Lekkage van liquor cerebrospinalis kwam frequenter voor bij met GLIADEL-implantaten behandelde patiënten dan bij placebopatiënten. Intracraniale infecties en andere stoornissen in de wondgenezing kwamen echter niet vaker voor (zie rubriek 4.4).
Chirurgie voor recidiverende tumoren
De volgende postoperatieve bijwerkingen werden waargenomen in 4% of meer van de 110 patiënten in een gecontroleerde klinische trial, die een GLIADEL-implantaat ontvingen tijdens een chirurgische interventie bij recidief van de tumor. Afgezien van effecten op het zenuwstelsel, waar de placebo- wafeltjes mogelijk verantwoordelijk kunnen zijn geweest, worden allen voorvallen in de lijst vermeld die in de GLIADEL-implantaatgroep vaker voorkwamen. Deze bijwerkingen waren preoperatief niet aanwezig of verergerde postoperatief tijdens de follow-up periode. De follow-up periode bedroeg 71 maanden.
| Orgaantype | | Bijwerkingen |
| Bloed- en lymfestelselaandoeningen | vaak | Anemie |
| Voedings- en stofwisselingsstoornissen | zeer vaak | Afwijkende wondgenezing |
| vaak | Hyponatriëmie |
| | zeer vaak | Convulsie, hemiplegie, hoofdpijn, |
| Zenuwstelselaandoeningen | | slaperigheid, verwardheid |
| vaak | Afasie, stupor, hersenoedeem, intracraniale |
| | | hypertensie, meningitis of abces |
| Hartaandoeningen en | vaak | Diepe tromboflebitis, longembolie |
| Bloedvataandoeningen | | |
| Ademhalingsstelsel-, borstkas- en | vaak | Pneumonie |
| mediastinumaandoeningen | | |
| Maagdarmstelselaandoeningen | vaak | Misselijkheid, misselijkheid en braken, orale |
| | moniliasis |
| Huid- en onderhuidaandoeningen | vaak | Huiduitslag |
| Nier- en urinewegaandoeningen | zeer vaak | Urineweginfectie |
| Algemene aandoeningen en | zeer vaak | Koorts |
| toedieningsplaatsstoornissen | vaak | Infectie, pijn |
De volgende bijwerkingen, die niet in bovenstaande tabel zijn opgenomen, werden waargenomen in minder dan 4% maar in minstens 1% van de patiënten die een GLIADEL-implantaat ontvingen in alle trials. Deze bijwerkingen waren preoperatief niet aanwezig of verergerde postoperatief . Of het GLIADEL-implantaat de oorzaak van de voorvallen is geweest kan niet worden vastgesteld.
| Orgaantype | | | Bijwerkingen |
| Bloed- en lymfestelselaandoeningen | vaak | | Trombocytopenie, leukocytose |
| Voedings- en stofwisselingsstoornissen | vaak | | Hyponatriëmie, hyperglykemie, hypokaliëmie |
| | vaak | | Hydrocefalus, depressie, abnormaal denken, |
| | | | ataxie, duizeligheid, slapeloosheid, |
| Zenuwstelselaandoeningen | | | hemiplegie, coma, amnesie, diplopie, |
| | | | paranoïde reactie |
| | soms | | Cerebrale bloeding, cerebraal infarct |
| Oogaandoeningen | vaak | | Gezichtsdefect, oogpijn |
| Hartaandoeningen en | vaak | | Hypertensie, hypotensie |
| Bloedvataandoeningen | | | |
| Ademhalingsstelsel-, borstkas- en | vaak | | Infectie, aspiratiepneumonie |
| mediastinumaandoeningen | | | |
| Maagdarmstelselaandoeningen | vaak | | Diarree, constipatie, dysfagie, gastro- |
| | | intestinale bloeding, fecale incontinentie |
| Huid- en onderhuidaandoeningen | vaak | | Huiduitslag |
| Skeletspierstelsel- en | vaak | | Infectie |
| bindweefselaandoeningen | | | |
| Nier- en urinewegaandoeningen | vaak | | Urine-incontinentie |
| Algemene aandoeningen en | vaak | | Perifeer oedeem, nekpijn, onverhoopte |
| | | verwonding, rugpijn, allergische reactie, |
| toedieningsplaatsstoornissen | | |
| | | asthenie, pijn op de borst, sepsis |
| Gliadel, December 2011 | | 10 | |
De volgende vier categorieën bijwerking houden mogelijk verband met de behandeling met een GLIADEL-implantaat.
Convulsies:
Bij primaire chirurgie bedroeg bij de GLIADEL-implantaatgroep de incidentie van convulsies binnen 5 dagen na implantatie van de wafeltjes 2,5%.
In de trial waarin gekeken werd naar de incidentie van postoperatieve convulsies bij chirurgische interventie na recidief van de tumor, bedroeg deze 19% in patiënten die een GLIADEL-implantaat ontvangen hadden. 12/22 (54%) van de patiënten behandeld met een GLIADEL-implantaat maakten een eerste nieuwe of een ernstigere convulsie door binnen vijf dagen postoperatief. Het mediane interval tot aanvang van de eerste nieuwe of ernstigere convulsie bedroeg 3,5 dagen in met een GLIADEL-implantaat behandelde patiënten.
Hersenoedeem:
Ontwikkeling van een hersenoedeem met massa-effect (vanwege recidief van de tumor, intracraniale infectie of necrose) kan een heroperatie, en in sommige gevallen, verwijdering van het GLIADEL- implantaat of restanten ervan noodzakelijk maken (zie rubriek 4.4).
Afwijkende wondgenezing:
De volgende stoornissen van de wondgenezing zijn gemeld in klinische trials met GLIADEL- implantaten: wonddehiscentie, vertraagde wondgenezing, subdurale vochtophoping, subgaleale effusie of wondeffusie en lekkage van liquor cerebrospinalis.
In de primaire chirurgie-trial kwam lekkage van liquor cerebrospinalis voor bij 5% van de patiënten die GLIADEL-implantaten ontvingen. Tijdens de ingreep dient een waterdichte afsluiting van de dura verkregen te worden om het risico op liquor-lekkage tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.4).
Intracraniale infectie:
In de primaire chirurgie-trial bedroeg de incidentie van hersenabcessen of meningitis in met een GLIADEL-implantaat behandelde patiënten 5%.
In de recidiverende setting bedroeg de incidentie van hersenabcessen of meningitis in met een GLIADEL-implantaat behandelde patiënten 4%.
In een gepubliceerde klinische studie trad cystevorming op bij 10% van de patiënten die behandeld waren met een Gliadel implantaat. Cystevorming is echter mogelijk na resectie van een maligne glioom.
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code: LO1ADOI
Preklinische gegevens
| Gliadel, December 2011 | 11 |
Het GLIADEL-implantaat geeft carmustine rechtstreeks af aan de operatieholte die bij tumorresectie ontstaat. Bij blootstelling aan het waterige milieu van de holte vindt hydrolyse van de anhydridebindingen in het copolymeer plaats, waardoor carmustine, carboxyfenoxypropaan en sebacinezuur vrijkomen. De carmustine die uit het GLIADEL-implantaat vrijkomt, diffundeert naar het omringende hersenweefsel en veroorzaakt een antineoplastisch effect door alkylering van DNA en RNA.
Carmustine wordt spontaan zowel afgebroken als gemetaboliseerd. Het alkylerende bestanddeel dat op deze wijze gevormd wordt, en waarvan verondersteld wordt dat het het chloorethylkoolstofion is, leidt tot vorming van irreversibele kruisverbindingen in het DNA.
De oncolytische activiteit van het GLIADEL-implantaat is afhankelijk van de afgifte van carmustine in de tumorholte in concentraties die voldoende zijn voor een effectieve cytotoxiciteit.
Meer dan 70 % van het copolymeer wordt binnen drie weken afgebroken. De metabole dispositie en uitscheiding van de monomeren verschilt. Carboxyfenoxypropaan wordt voornamelijk geëlimineerd via de nieren; sebacinezuur, een endogeen vetzuur, wordt gemetaboliseerd door de lever en bij dieren als CO2 uitgeademd.
Klinische gegevens
Primaire chirurgie
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies met 240 volwassenen die recent gediagnosticeerd waren met high-grade maligne glioom, die een craniotomie ondergingen voor tumorresectie, nam de mediane overleving toe van 11,6 maanden tot 13,9 maanden na behandeling met GLIADEL-implantaat (p-waarde 0,079, niet-gestratificeerde log-rank test) in de originele onderzoeksfase. Het meest voorkomende tumortype was glioblastoma multiforme (GBM) (n=207), gevolgd door anaplastisch oligoastrocytoom (n=11), anaplastisch oligodendroglioom (n=11) en anaplastisch astrocytoom (n=2). De hazard-ratio voor het GLIADEL-implantaat bedroeg 0,77 (95% BI: 0,57 – 1,03). In de lange termijn-follow-up fase werden patiënten die bij het voltooien van de originele fase nog in leven waren, minimaal drie jaar of tot aan het overlijden gevolgd. De mediane overleving nam toe van 11,6 maanden met placebo tot 13,9 maanden met GLIADEL-implantaat (p- waarde <0,05, log-rank test). De hazard-ratio voor de GLIADEL-implantaatbehandeling bedroeg 0,73 (95% BI: 0,56-0,95).
Chirurgie voor recidiverende tumoren
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies met 145 volwassenen met recidiverend glioblastoom (GBM) verlengde het GLIADEL-implantaat de overlevingsduur van deze patiënten. Bij 95 % van de met GLIADEL-implantaat behandelde patiënten werden 7 of 8 implantaten geplaatst.
Het overlevingspercentage na zes maanden bedroeg 36 % (26/73) voor de placebogroep versus 56 % (40/72) voor de met GLIADEL-implantaat behandelde groep. De mediane overlevingsduur van GBM- patiënten bedroeg 20 weken bij placebo versus 28 weken bij het GLIADEL-implantaat.
De absorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van het copolymeer bij de mens zijn onbekend. Er is niet vastgesteld welke carmustineconcentraties er door GLIADEL worden afgegeven aan menselijk hersenweefsel. Plasmaspiegels van carmustine na implantatie van GLIADEL kunnen niet worden bepaald. In konijnen waarbij implantaten met 3,85% carmustine werden geplaatst, werd geen carmustine gedetecteerd in het bloed of de liquor cerebrospinalis.
Na intraveneuze infusie van carmustine in doses van 30 mg/m2 tot 170 mg/m2 bedroegen de gemiddelde terminale halfwaardetijd, de klaring en het steady-state distributievolume respectievelijk 22 minuten, 56 mL/min/kg, en 3,25 L/kg. Ongeveer 60% van een intraveneuze dosis van 200 mg/m2
| Gliadel, December 2011 | 12 |
14C-carmustine wordt over een periode van 96 uur in de urine uitgescheiden en 6% wordt uitgeademd als CO2.
GLIADEL-implantaten zijn biologisch afbreekbaar in de menselijke hersenen wanneer deze na tumorresectie in de holte geplaatst worden. De snelheid van de biologische afbraak varieert per patiënt. Tijdens het biologische afbraakproces kunnen resten van het implantaat op hersenscans of bij heroperatie worden aangetroffen, ook al heeft er al uitgebreide afbraak van alle componenten plaatsgevonden.
Er is geen onderzoek gedaan naar de carcinogeniciteit, mutageniteit, embryo-foetale toxiciteit, pre- en postnatale toxiciteit en de aantasting van de vruchtbaarheid door het GLIADEL-implantaat.
Wanneer carmustine, het actieve bestanddeel van het GLIADEL-implantaat, systemisch wordt toegediend, heeft dit embryotoxische, genotoxische en carcinogene effecten en kan het in verschillende diermodellen testiculaire degeneratie veroorzaken.
polifeprosan 20
Niet van toepassing
4 jaar
Bewaren in de vriezer beneden -20°C.
Ongeopende buitenste sachets kunnen bij een temperatuur van niet meer dan 22 °C maximaal zes uur bewaard worden.
Het product mag slechts één keer opnieuw ingevroren worden mits de sachets niet geopend zijn en maximaal 6 uur bij een temperatuur van niet meer dan 22 °C bewaard zijn geweest. Na het opnieuw invriezen moet het product binnen 30 dagen gebruikt worden.
De implantaten moeten door het personeel met operatiehandschoenen gehanteerd worden omdat blootstelling aan carmustine ernstige verbranding en hyperpigmentatie van de huid kan veroorzaken. Gebruik van dubbele handschoenen wordt aanbevolen, waarbij het buitenste paar na gebruik in een speciale container voor gevaarlijk biologisch afval moet worden afgevoerd. Voor plaatsing van de implantaten dient een chirurgisch instrument gebruikt te worden dat uitsluitend bestemd is voor de
| Gliadel, December 2011 | 13 |
manipulatie van de implantaten. Als opnieuw neurochirurgisch ingrijpen geïndiceerd blijkt te zijn, dient elk implantaat of restant ervan te worden behandeld als een potentieel cytotoxisch stof.
GLIADEL-implantaten dienen voorzichtig gehanteerd worden. De sachets met GLIADEL-implantaten moeten ongeopend naar de operatiekamer gebracht worden en ongeopend blijven totdat de implantaten in de resectieholte geplaatst kunnen worden. Alleen het buitenoppervlak van het buitenste sachet is niet steriel. In elk geval dienen implantaten die gevallen zijn, altijd op de juiste wijze te worden weggegooid
Afbeelding 1: Open het buitenste sachet door
de omgevouwen hoek langzaam naar buiten te trekken.
Afbeelding 2: Trek niet met een omlaaggaande beweging, waarbij de knokkels over het sachet rollen. Dit kan druk op het implantaat uitoefenen waardoor het kan breken.
Afbeelding 3: Verwijder het binnenste sachet door dit met een pincet beet te pakken en omhoog te trekken.
Afbeelding 4: Open het binnenste sachet door dit voorzichtig vast te houden en het sachet in een boogvorm om het implantaat heen open te knippen.
| Gliadel, December 2011 | 14 |
Afbeelding 5: Pak, om het implantaat te verwijderen, het voorzichtig met een pincet beet en plaats
het direct in de resectieholte.
In elk geval dient een implantaat dat gevallen is, altijd op de juiste wijze te worden weggegooid.
Wanneer de tumor gereseceerd is, de tumorpathologie bevestigd is en hemostase verkregen is, kunnen maximaal acht implantaten geplaatst worden om zoveel mogelijk van de resectieholte te bedekken. De implantaten mogen elkaar enigszins overlappen.
In tweeën gebroken implantaten mogen gebruikt worden, maar implantaten die in meer dan twee stukken gebroken zijn moeten in een speciale container voor gevaarlijk biologisch afval weggegooid worden.
Geoxideerde, geregenereerde cellulose kan over de implantaten gelegd worden om deze tegen het oppervlak van de holte vast te zetten. Na plaatsing van de implantaten moet de resectieholte geïrrigeerd worden en de dura mater waterdicht gesloten worden.
Alle ongebruikte producten en afval dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale verordeningen voor biologisch afval.
MGI PHARMA LIMITED
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire
AL10 9SN
Verenigd Koninkrijk
RVG 24056
09.08.1999 / 10.12.2008
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
| Gliadel, December 2011 | 15 |
