Eine Influenza-Vakzine auf pflanzlicher Basis?

Nicotiana benthamiana:

Die Pflanze Nicotiana benthamiana (auch "benth" genannt) gehört zu den Tabakarten und ist in Australien heimisch. Da eine große Anzahl verschiedener Pflanzenviren N. benth erfolgreich infizieren können, gehört diese in der Pflanzenvirologie zu den am meisten verwendeten experimentellen Wirten. Des Weiteren ist diese Tabakart anfällig für eine Vielzahl anderer pflanzenpathogener Erreger wie Bakterien oder Pilze, wodurch diese Art als Hauptstütze in der Wirt-Pathogen-Forschung wirkt – besonders im Zusammenhang mit der angeborenen Immunität und Verteidigungssignalisierung. Obwohl N. benth als wichtiges Forschungsmodell fungiert, ist relativ wenig über die Herkunft, genetische Variation oder Ökologie der derzeit in Studien verwendeten Pflanzenart bekannt. 

Zurzeit verwendet das Biotechnologieunternehmen Medicago Inc. diese Tabakart, um virusähnliche Partikel über kurze Inkubationszeiten und in großen Mengen herzustellen, wodurch eine effizientere Herstellungsproduktion für einen potenziellen COVID-19-Impfstoff ermöglicht wird. Hierfür wurde im Juli 2020 eine klinische Phase-I-Studie gestartet. 

Auch die medizinische Fachzeitschrift The Lancet publizierte im Oktober 2020 zwei randomisierte Phase-3-Studien, die N. benth verwendeten, um vierwertige Influenza-Impfstoffe aus dieser zu erzeugen. Da sich das Virus jedes Jahr ändert, wechseln die Empfehlungen für die Impfstoffherstellung bezüglich eines oder mehrerer Stämme. Als Referenzstämme beinhalten übliche dreiwertige Impfstoffe zwei Influenza-A-Viren und ein Influenza-B-Virus – vierwertige Impfstoffe umfassen dabei ein zweites Influenza-B-Virus.  Die dafür verwendeten Pflanzen wurden mit einem abgeschwächten Bodenbakterium, Agrobacterium tumefaciens, transfiziert (d.h. Einbringen von Fremd-DNA oder RNA in bestimmten Zellen), welches ein bestimmtes Protein des Influenza-A-Virus (Hämagglutinin) in der DNA „äußerte“. Der Impfstoff wurde aus den transfizierten Pflanzen in Form von virusähnlichen Partikeln gewonnen. 

Normalerweise erfolgt eine Behandlung der Influenza durch Bettruhe und nur symptomatisch mit Schmerz- und Fiebermedikamenten wie Ibuprofen oder Paracetamol.

Pflanzliche Studienmethode:

Dabei wurden zwei randomisierte, multinationale Blindstudien auf der Nordhalbkugel in den Influenza-Saison 2017-2018 und 2018-2019 durchgeführt. Die erste Studie untersuchte Teilnehmer zwischen 18 und 64 Jahren an 73 unterschiedlichen Standorten (Kurz: Studie 1) – die zweite befasste sich mit über 65-Jährigen an 104 Standorten in Asien, Europa und Nordamerika (Kurz: Studie 2). Als Einschlusskriterium für die Studie 1 war ein BMI-Wert (d.h. Body-Mass-Index) von weniger als 40 kg/m², das entsprechende Alter zum Studienbeginn und eine allgemein positive Gesundheit. Für Studie 2 waren die Kriterien: BMI von höchstens 35 kg/m², das entsprechende Alter zum Studienbeginn, nicht in einem Rehabilitationszentrum bzw. Pflegeheim wohnhaft und keine akuten medizinischen Probleme. 

Teilnehmer der Studie 1 erhielten randomisiert entweder einen sogenannten QVLP-Impfstoff (d.h. quadrivalent virus-like particle / vierwertiges virusähnliches Partikel) mit einer Dosis von 30 μg Hämagglutinin pro Stamm, oder ein Placebo. 

Teilnehmer der Studie 2 erhielten die gleiche Dosis des QVLP-Impfstoffs oder einen vierwertigen inaktivierten Impfstoff (Kurz: QIV mit 15 μg Hämagglutinin pro Stamm). 

Dabei war das primäre Ziel in der Studie 1 die absolute Wirksamkeit des Impfstoffes zur Vorbeugung einer klinisch diagnostizierten Atemwegserkrankung, welche durch Influenzastämme verursacht wurde. Primär-Ziel in der Studie 2 war die relative Wirkung der Vakzine, um eine klinisch-bestätigte, durch jeglichen Influenza-Stamm verursachte, Influenza-ähnliche Erkrankung zu verhindern.

Resultate Studie 1:

In der ersten, placebokontrollierten und randomisierten Studie wurden insgesamt 10 160 Erwachsene untersucht. Davon waren 40 % Männer (n=4051) und 60 % Frauen (n=6085) – das mittlere Alter betrug 44,6 Jahre.  Dabei war der pflanzliche Impfstoff ein sogenanntes Immunogen (d.h. Antigen, das eine Immunantwort im Körper auslösen kann). Da die absolute Wirksamkeit des Impfstoffs zur Vorbeugung von Erkrankungen der Atemwege 35,1 % betrug, konnte das primäre Endziel von 70 % Wirkung nicht erreicht werden. Im Vergleich dazu betrug die Effizienz des Influenza-Impfstoffs für die Saison 2017/18 in Großbritannien 15 % - dabei zu beachten ist, dass ein wichtiger Influenza-A-Stamm (H3N2) geringe Wirksamkeit aufweisen konnte.  

Resultate Studie 2:

In der zweiten Studie wurde der aus Pflanzen stammende Impfstoff mit einem aus Hühnereiern stammenden vierwertigen inaktivierten Impfstoff bei 12 794 älteren Erwachsenen verglichen. Dabei waren 44,1 % Männer (n=5605) und 55,9 % Frauen (n=7113) – das durchschnittliche Alter lag bei 72,2 Jahren. Der pflanzliche Impfstoff hatte im Vergleich zum „tierischen“ Impfstoff eine relative Wirksamkeit von 8,8 % zur Vorbeugung von grippeähnlichen Erkrankungen. Obwohl der Pflanzen-Impfstoff ähnliche schützende Resultate aufweisen konnte, erreichte dieser eine geringere Antikörperantwort.  

Wieso brauchen wir Influenza-Vakzinen aus Pflanzen?

Ein bis heute ungeklärtes Problem ist eine lückenhafte Übereinstimmung zwischen Impfstoff und zirkulierenden Influenza-Stämmen – besonders Influenza-A-Stämmen (H3N2). Diese Stämme können den menschlichen Körper zunehmend effizienter infizieren, was problematisch wird, wenn dieses Virus für einen Impfstoff in Hühnereiern gezüchtet wird.  Während der Virus-Kultivierung in Eiern kann sich dieses anpassen, um sich besser an die Zellrezeptoren auf Hühnerzellen zu binden. Durch diese Veränderung in der Züchtung kann sich das aus den Eiern stammende Hämagglutinin von dem Hämagglutinin unterscheiden, welches durch das global kursierende H3N2-Virus „geäußert“ wird. Dadurch sind Antikörper, die gegen diesen Virus-Stamm produziert werden, weniger in der Lage, dieses Virus zu neutralisieren. Alternative Herstellungsverfahren könnten Lösungsansätze bringen – bisher wurden zwei alternative Ansätze lizenziert: die Verwendung von Insektenzellen zur Herstellung eines rekombinanten Proteins (d.h. mithilfe von gentechnischen Methoden kann sich das Protein im Körper neu zusammensetzen) und Säugetierzelllinien zur Züchtung von Viren (d.h. Zellen einer Gewebeart, die sich unbegrenzt fortpflanzen können). 

Fazit:

Da laut Untersuchungen, welche im Jahr 2020 in der wissenschaftlichen Zeitschrift PLOS Pathogens veröffentlich wurden, festgestellt wurde, das der H3N2-Stamm durch eine Mutation die Immunantwort im menschlichen Körper leichter bekämpfen kann, als davor, ist eine alternative Antwort auf dieses Problem umso signifikanter. 

Obwohl mittlerweile schon zugelassene pflanzliche Humantherapeutika existieren (z.B.: Morbus-Gaucher - Fettstoffwechselerkrankung), ist dies das erste Mal, dass ein Impfstoff auf pflanzlicher Basis in einer klinischen Studie getestet wurde. Durch weitere großflächige Untersuchungen kann das vielversprechende Gebiet der pflanzlichen Impfstoffe weiterhin wachsen und dabei möglicherweise alternative Lösungssätze für medizinische Probleme liefern. 

Wirkstoffe: