Weitere Informationen
Was Dantrolen i.v. enthält:
Pulver:
Der Wirkstoff ist DantrolenNatrium 3.5 H2O.
Eine Durchstechflasche enthält 20 mg DantrolenNatrium 3.5 H2O.
Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (Ph.Eur.) und Natriumhydroxid.
Wie Dantrolen i.v. aussieht und Inhalt der Packung:
Dantrolen i.v. ist ein helloranges gefriergetrocknetes Pulver in einer Durchstechflasche
zur Herstellung einer Infusionslösung.
Eine Durchstechflasche Lösungsmittel enthält 60 ml Wasser für Injektionszwecke.
Dantrolen i.v. ist in Packungen zu jeweils 1x12 und 3x12 Durchstechflaschen mit Trockensubstanz und Wasser für Injektionszwecke erhältlich.
Jede Packung enthält außerdem 12 bzw. 36 Aufhängevorrichtungen.
Unternehmer und Hersteller
SpePharm Holding B.V.
Kingsfordweg 151
1043 GR Amsterdam
Niederlande
Mitvertreiber:
Procter & Gamble Pharmaceuticals-Germany GmbH
Dr.-Otto-Röhm-Straße 2 - 4
64331 Weiterstadt
Deutschland
Zulassungsnummer:
1328.00.00
Diese Gebrauchsinformation und Fachinformation wurde zuletzt überarbeitet im Mmm/JJJJ.
Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Verschreibungspflichtig
Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften und Angaben über die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit für die therapeutische Verwendung erforderlich
Pharmakologische Eigenschaften
Dantrolen entkoppelt Nervenreiz und Kontraktion des Skelettmuskels wahrscheinlich durch Interferenz mit der Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Es wirkt selektiv, beeinflusst weder die neuromuskuläre Übertragung noch hat es messbare Wirkung auf die elektrisch erregbare Oberflächenmembran.
Bei dem durch Anästhetika induzierten Syndrom Maligne Hyperthermie weisen Anzeichen auf eine genetisch bedingte Anomalie der Muskelzelle hin. Man nimmt an, dass die Triggersubstanzen einen plötzlichen Anstieg des myoplasmatischen Calciums verursachen, indem sie seine Freisetzung verstärken und die Speicherung im sarkoplasmatischen Retikulum verhindern. Der resultierende Anstieg des myoplasmatischen Calciums führt zu einem Hypermetabolismus, der die Ursache der Hyperthermie, der metabolischen Azidose sowie der weiteren Symptome der malignen Hyperthermie ist.
Dantrolen kann den akuten Katabolismus innerhalb der Muskelzelle verhüten, indem es die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Myoplasma hemmt. So können die physiologischen, metabolischen und biochemischen Veränderungen, die mit der Krise verbunden sind, umgekehrt oder geschwächt werden. Allerdings kann die DantrolenTherapie nur dann greifen, wenn Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum noch nicht vollständig entleert wurde. Das heißt, der Einsatz von Dantrolen sollte so frühzeitig wie möglich erfolgen, solange die Muskeldurchblutung noch ausreichend gewährleistet ist.
Pharmakokinetik
Dantrolen wird reversibel an PlasmaAlbumin gebunden, als In-vitroBindungskonstante ergab sich ein Wert von 4,3x104M1. Die Metabolisierung in der Leber erfolgt zum einen über eine 5Hydroxylierung am HydantoinRing, zum anderen über die Reduktion der NitroGruppe zum Amin mit nachfolgender Acetylierung.
Die Muttersubstanz sowie die Metabolite werden hauptsächlich renal und biliär ausgeschieden, wobei die renale Ausscheidung im Verhältnis von 79% 5Hydroxydantrolen, 17% Acetaminodantrolen und 14% unverändertem Dantrolen erfolgt. Der Metabolit 5-Hydroxydantrolen ist pharmakologisch aktiv, während Acetaminodantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung zeigt. Die renale Clearance (5OHDantrolen) beträgt 1,87,8 l/h.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Applikation von Dantrolen variiert, sie liegt in der Regel zwischen 4 und 8 Stunden, bei Patienten mit maligner Hyperthermie bei 12 Stunden.
Für die diaplazentare Passage von Dantrolen wurde ein Faktor von 0,4 gefunden.
Zur Ermittlung pharmakokinetischer Daten bei Kindern im Alter von 2 bis 7 Jahren wurde Dantrolen in einer Dosierung von 2,4 mg/kg Körpergewicht 10 Kindern über 10 Minuten infundiert. Eine Minute nach Ende der Infusion wurde eine Gesamtblutkonzentration von durchschnittlich 6,03 0,93 µg/ml gemessen, 1 Stunde danach noch 3,56 0,49 µg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit wurde mit 10 2,6 h berechnet.
Toxikologische Eigenschaften
In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten, Hunden und Affen führte die Gabe von > 30 mg/kg/d Dantrolen zu Verminderung des Wachstums oder der Körpergewichtsentwicklung und zu toxischen Lebereffekten und möglicherweise Okklusionsnephropathien, die reversibel waren.
In Studien zur Embryotoxizität war nach oraler Gabe von Dantrolen (ab 20 mg/kg/d) bei Ratten wie auch bei Kaninchen die Ausbildung einseitiger oder beidseitiger 13. Rippen signifikant vermehrt. Die orale Gabe von maximal 45 mg/kg/d Dantrolen hatte bei Ratten keine nachteiligen Effekte auf Fertilität oder Reproduktion. Bei oraler Gabe von 60 mg/kg/d war das foetale Gewicht der Nachkommen reduziert.
Dantrolen war in In-vitro-Mutagenitätstests (Ames-Tests) bei einigen Bakterienstämmen in An- und Abwesenheit von Rattenleberhomogenat positiv.
In Langzeituntersuchungen mit Ratten und Mäusen wurden nach oraler Dantrolen-Behandlung unterschiedliche Ergebnisse berichtet. Bei weiblichen Sprague-Dawley Ratten wurden im Vergleich zu Kontrollen vermehrt benigne und maligne Mammatumore sowie bei der höchsten Dosierung von 60 mg/kg/d Dantrolen vermehrt hepatische Lymphangiome bzw. Angiosarkome beobachtet. In zusätzlichen Untersuchungen mit Sprague-Dawley- und Fischer-344-Ratten sowie Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf ein spezifisches tumorigenes Potential.
Trotz mittlerweile langjähriger Anwendung von Dantrolen beim Menschen wurden bisher keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Effekte mitgeteilt. Zwar kann eine kanzerogene Wirkung von Dantrolen beim Menschen weiterhin nicht völlig ausgeschlossen werden, das damit verbundene Risiko ist für den Einsatz von Dantrolen bei der potentiell lebensbedrohlichen malignen Hyperthermie jedoch von untergeordneter Bedeutung.