Ribomustin

Ribomustin® ist ein Zytostatikum (Antitumormittel) aus der Gruppe der Alkylanzien, das zur Behandlung von malignen (bösartigen) Erkrankungen eingesetzt wird.

Ribomustin® darf nicht angewendet werden
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Bendamustinhydrochlorid und/oder Mannitol sind;
- bei Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit;
- bei schweren Leberparenchymschäden (Schäden der Leberfunktionszellen);
- bei Ikterus (Gelbsucht);
- bei bestehender schwerer Knochenmarkdepression (Einschränkung der Knochenmarkfunktion) und schweren Blutbildveränderungen;
- bei vorangegangenen größeren chirurgischen Eingriffen weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn;
- Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie (Verminderung der weißen Blutkörperchen mit Gefahr der Ausbreitung der Infektion über den ganzen Körper).
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ribomustin® ist erforderlich/relative Kontraindikationen, Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise
- bei vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. Herzinfarkt, schweren Herzrhythmusstörungen).
Voraussetzung ist die Kontrolle der Erkrankung, die durch ein EKG abzusichern ist. Darüber hinaus sollte auf einen ausgeglichenen Wasser- und Elektrolythaushalt mit besonderer Berücksichtigung des Kaliumstoffwechsels geachtet werden.
Bei der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Allopurinol und/oder Rituximab wurde über das Stevens Johnson Syndrom (infekt- oder arzneimittelallergisch bedingte Hauterkrankung) und toxisch epidermale Nekrolyse (eine seltene, aber lebensbedrohliche exfoliative Erkrankung der Haut und Schleimhäute) in einer nicht gesponserten Studie oder nach Markteinführung bei Patienten berichtet.
Bei der Behandlung mit Ribomustin® sollten Sie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.
Ribomustin® kann ihr Erbgut schädigen. Männern, die mit Ribomustin® behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen. Vor Therapiebeginn sollten Sie sich wegen der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit durch die Therapie mit Ribomustin® über eine Spermakonservierung beraten lassen.
Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.
Kinder
Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Ribomustin® bei Kindern liegen bisher keine Erfahrungen vor.
Schwangerschaft und Stillzeit
Ribomustin® kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung ihres ungeborenen Kindes beeinträchtigen. Sie dürfen Ribomustin® daher nicht in der Schwangerschaft anwenden. Hält ein Arzt die Anwendung während der Schwangerschaft unbedingt für notwendig, so sollten Sie über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für ihr Kind durch eine medizinische Beratung informiert werden.
Sollten Sie während der Behandlung mit Ribomustin® schwanger werden, so informieren Sie umgehend ihren Arzt und nutzen Sie die Möglichkeit einer genetischen Beratung.
Hält ein Arzt die Anwendung während der Stillzeit unbedingt für notwendig, so müssen Sie abstillen. Es ist nicht bekannt, ob Bendamustinhydrochlorid in die Muttermilch übergeht. Daher soll während der Anwendung von Ribomustin® nicht gestillt werden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Während der Behandlung mit Ribomustin® kann es zu Nebenwirkungen wie Schwäche, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen. Fahren Sie dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

Wie ist Ribomustin® anzuwenden?
Ribomustin® wird als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika in verschiedenen Dosierungen und Regimes angewendet. Es gibt keine "Standarddosierung" bzw. kein "Standardregime". Einige häufiger angewendete, in klinischen Studien untersuchte Dosierungen bzw. Regimes werden nachfolgend beschrieben. Bezüglich weiterer Dosierungen
bzw. Regimes wird auf die Fachliteratur verwiesen, oder Information ist erhältlich auf Anfrage.
Die Behandlung sollte nicht begonnen oder abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ? 3.000/µl bzw. ? 75.000/µl abgefallen sind.
Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ? 4.000/µl und der Thrombozyten auf ? 100.000/µl kann die Behandlung mit Ribomustin® fortgesetzt werden.
Beispiele für verschiedene Dosierungen bzw. Regimes (je Indikation):
Non-Hodgkin Lymphome
"BOP-Regime": Ribomustin® 60 mg/m i.v. an Tagen 1-5, Vincristin 2 mg i.v. an Tag 1, Prednison 100 mg/m i.v. an Tagen 1-5; Wiederholung des Zyklus nach 3 Wochen.
Multiples Myelom
"BP-Regime": Ribomustin® 120 - 150 mg/m i.v. an Tagen 1+2, Prednison 60 mg/m i.v. an Tagen 1 - 4; Wiederholung des Zyklus nach 4 Wochen.
Chronische lymphatische Leukämie
Ribomustin® 70 - 100 mg/m i.v. an Tagen 1+2; Wiederholung des Zyklus nach 4 Wochen.
Funktionsstörungen der Leber
Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit 30-70% Tumor-/Metastasenbefall der Leber und normaler oder leicht verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin < 1,2 mg/dl) nötig.
Eine Verminderung der Dosis um 50% wird empfohlen bei Patienten mit 30-70% Tumor-/Metastasenbefall der Leber und moderat verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl). Keine Daten sind verfügbar für Patienten mit Serum Bilirubin Werten von > 3,0 mg/dl.
Funktionsstörungen der Niere
Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min nötig.
Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Ribomustin® sollte nur durch Ärzte, die in der Tumortherapie erfahren sind, erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.
Beim Umgang mit Ribomustin® sollten, wie bei allen ähnlichen zytotoxischen Substanzen, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.
Ribomustin® wird nach vorschriftsmäßiger Herstellung der Lösung als i.v. Kurzzeitinfusion über 30-60 Minuten verabreicht.
Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung darf der Inhalt einer Durchstechflasche Ribomustin® ausschließlich in Wasser für Injektionszwecke wie folgt gelöst werden:
Durchstechflasche Ribomustin® mit Bendamustinhydrochlorid 25 mg zunächst unter Schütteln in 10 ml,
Durchstechflasche Ribomustin® mit Bendamustinhydrochlorid 100 mg zunächst unter Schütteln in 40 ml lösen.
Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5-10 Minuten) vorliegt, wird die Ribomustin®-Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger (isotonischer) Kochsalzlösung bis zu einem Endvolumen von ca. 500 ml verdünnt. Ribomustin® darf, außer mit isotonischer Kochsalzlösung, nicht mit anderen Basisinfusionslösungen oder anderen Injektionslösungen verdünnt werden. Ribomustin® darf nicht mit anderen Substanzen in einer Infusion vermischt werden.
Vor Beginn der Therapie mit Ribomustin® sowie vor jedem nachfolgenden Therapiekurs sollten Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Akute und systemische Infektionen müssen vor Therapiebeginn unter Kontrolle gebracht werden. Aktive Impfungen dürfen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Ribomustin®-Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Ribomustin® intermittierend (stoßweise) in Therapiekursen und/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um falls erforderlich Dosisanpassungen vornehmen zu können.
Bei der täglichen Verabreichung von Ribomustin® über einen Zeitraum von mehr als einer Woche sollte das Blutbild 1-2 mal pro Woche kontrolliert werden, um bei einem Abfall der Leukozyten auf Werte von ? 3.000/µl und/oder Thrombozyten ? 75.000/µl die Therapie frühzeitig unterbrechen zu können (vgl. Abschnitt "Nebenwirkungen").
In regelmäßigen Abständen sollten die Herzfunktion sowie die Leber- und Nierenwerte kontrolliert werden.
Bei chemo- und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion muss die Therapie mit Ribomustin® mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden (vgl. Abschnitt "Wie ist Ribomustin® anzuwenden").
Auf Anzeichen der Überdosierung (vgl. nächsten Abschnitt) sollte während der Anwendung von Ribomustin® ständig geachtet werden. Gegebenenfalls ist die Dosierung zu reduzieren, die Verabreichung des Präparates vorübergehend zu stoppen oder das Mittel abzusetzen.
In Einzelfällen wurden nach versehentlichen Paravasaten (Injektionen in das Gewebe außerhalb der Gefäße) Nekrosen (Gewebsveränderungen infolge Zelltods) beobachtet. Folge eines Paravasats können Schmerz und schlecht heilende Ulzerationen (Geschwürbildungen) sein. Ein brennendes Gefühl im Bereich der Infusionsnadel kann auf eine paravasale Verabreichung hindeuten.
Die paravasale Fehlinjektion ist sofort zu stoppen. Die Kanüle sollte nach einer kurzen Aspiration (Ansaugen) entfernt werden. Danach sollte die Paravasatstelle gekühlt werden, am besten mit kurzfristig und regelmäßig auszutauschenden eiskalten Kompressen. Außerdem sollte der Arm hochgelagert werden. Weitere Behandlungsmaßnahmen, z.B. Verabreichung von Corticosteroiden, sind von nicht eindeutigem Wert.
Eine generelle Begrenzung ist für die Therapie mit Ribomustin® nicht vorgesehen. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver (fortschreitender) Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Ribomustin® abgesetzt werden.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Ribomustin® zu stark oder zu schwach ist.
Wenn eine größere Menge von Ribomustin® als vorgesehen angewendet wurde
Ein spezifisches Antidot (Gegenmittel) steht nicht zur Verfügung. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Beherrschung hämatologischer (das Blutbild betreffende) Nebenwirkungen können Transfusionen (Thrombozyten = Blutplättchen, Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt bzw. hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden. Die üblichen Maßnahmen der supportiven (unterstützenden) Therapie sind voll auszuschöpfen.
Erfahrungen über die Symptomatik (Erscheinungsbild), die Ribomustin® bei Überdosierung verursacht, liegen nicht vor.
In einer Phase I Studie wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid nach einmaliger Bolus-Applikation mit 215 mg/m ermittelt. Die dosislimitierenden Toxizitäten waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschließlich Stenokardien, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühle, Schweißausbrüche), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen. In einer weiteren Phase-I-Studie an Patienten mit soliden Tumoren, bei der die Einzeldosis mittels einer 30 min Infusion appliziert wurde, lag die MTD bei 280 mg/m. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die nicht dosislimitierend waren, wegen ihrer klinischen Relevanz jedoch als solche betrachtet wurden. In weiteren Phase I Studien wurde Bendamustinhydrochlorid mehrfach appliziert: Tag 1-4 als Bolusinjektion, MTD 85 mg/m oder Tag 1+2 als 30 min Kurzzeitinfusion, MTD 180 mg/m. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend, wobei die Thrombozytopenie stärker ausgeprägt war als die Leukozytopenie.
Da die dosislimitierende Nebenwirkung von Bendamustinhydrochlorid in der klinischen Anwendung als Myelosuppression auftritt, werden bei Überdosierungen mit aller Wahrscheinlichkeit hämatologische Nebenwirkungen mit Thrombo- und Leukozytopenien im Vordergrund stehen.
Darüber hinaus ist zu erwarten, dass die nichthämatologischen Nebenwirkungen, welche die Substanz in den Phase I Prüfungen vor allem bei der Bolusinjektion, aber auch bei therapeutisch üblichen Dosierungen induzieren kann, vermehrt und verstärkt auftreten.
Bei Überdosierung sollte deshalb vor allem geachtet werden auf: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Mundtrockenheit, Geschmacksveränderungen, Herzrhythmusstörungen, Hautveränderungen, Stomatitis, Neuropathien, zentralnervöse Erscheinungen, Anstieg der Leber- und Nierenwerte, Lungenfunktionsstörungen, lokale Reizerscheinungen, Alopezie, Thrombophlebitis.
Wenn die Anwendung von Ribomustin® vergessen wurde
Falls vergessen wurde, Ribomustin® anzuwenden, so ist es in der Regel ausreichend, wenn die folgende Verabreichung zum nächsten möglichen Zeitpunkt des normalen Dosierungsrhythmus gegeben wird.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Ribomustin® abgebrochen wird
Über eine Unterbrechung der Behandlung, Dosisanpassungen oder eine Umstellung auf ein anderes Präparat entscheidet der behandelnde Arzt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Die Wirkung nachfolgend genannter Arzneistoffe bzw. Präparategruppen kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Ribomustin® beeinflusst werden.
Bei der Kombination von Ribomustin® mit knochenmarkhemmend wirkenden Substanzen kann die Wirkung von Ribomustin® und/oder der zusätzlich verordneten Medikamente auf das Knochenmark verstärkt werden. Grundsätzlich können alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, das Nebenwirkungsrisiko von Ribomustin® erhöhen.
Allgemeine Hinweise:
Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung (Grippeimpfung) mindern.
Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.
Gegenmaßnahmen
Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt bzw. hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden. Die üblichen Maßnahmen der supportiven Therapie sind voll auszuschöpfen.
Bendamustinhydrochlorid und seine Metaboliten sind in geringem Maße dialysierbar.
Zur Erklärung der Fachbegriffe siehe Abschnitt "Nebenwirkungen".
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann Ribomustin® Nebenwirkungen haben.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Nebenwirkungen
Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen basieren auf den Daten von klinischen Phase III Studien und aus der spontanen Erfassung.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion
Selten: Sepsis
Sehr selten: Lungenfunktionsstörung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie (Lymphozytopenie und Granulozytopenie), Abfall des Hämoglobins, Thrombozytopenie
Häufig: Hämorrhagie, Anämie
Sehr selten: Hämolytische Anämie
Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Ribomustin® ist die zumeist reversible Einschränkung der Knochenmarkfunktion. Sehr häufig kommt es zu Leukozytopenie (Lympho- und Granulozytopenie) und Thrombozytopenie (vorzugsweise während der ersten Behandlungszyklen), wobei der Abfall der Leukozyten ausgeprägter als der der Thrombozyten ist. Leuko- und Thrombozytopenien der WHO-Grade III und IV können auftreten. In der Regel werden der Nadir von Leuko- und Thrombozyten nach 14 - 20 Tagen und die Regeneration des Knochenmarks nach 3 - 5 Wochen erreicht. Die Behandlung mit Ribomustin® sollte erst dann wiederholt werden, wenn die Leukozytenwerte ? 4.000/µl und die Thrombozytenwerte ? 100.000/µl betragen.
Eine Abnahme der Lymphozytenzahlen wurde beobachtet. Das CD4/CD8-Verhältnis kann vermindert werden. Bei immunsupprimierten Patienten kann das Infektionsrisiko (z.B. mit Herpes zoster) erhöht werden.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion (wie allergische Dermatitis, Urticaria)
Selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion
Sehr selten: Anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: GOT/GPT Anstieg, alkalische Phosphatase Anstieg, Bilirubin Anstieg
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Schläfrigkeit, Aphonie
Sehr selten: Geschmacksstörung, Parästhesie, periphere Neuropathie, anticholinergisches Syndrom, neurologische Störung, Ataxie, Enzephalitis, Tumorlysis Syndrom
Herzerkrankungen
Häufig: Dysfunktion des Herzens, Arrhythmie, Hypotonie
Gelegentlich: Pericarderguss
Sehr selten: Tachykardie, Myokardinfarkt, kardiopulmonales Versagen
Gefäßerkrankungen
Selten: Akuter Kreislaufzusammenbruch
Sehr selten: Phlebitis
Lokale Reizerscheinungen und Thrombophlebitis treten gelegentlich auf, vor allem nach Gabe als i.v.-Bolusinjektion. Durch die Verabreichung von Ribomustin® über 30 - 60 Minuten kann die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen herabgesetzt werden. Über Nekrosen nach akzidenteller paravasaler Verabreichung wurde sehr selten berichtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Lungenfunktionsstörung
Sehr selten: Lungenfibrose, primäre atypische Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit/ Erbrechen
Häufig: Durchfall, Verstopfung
Sehr selten: Ulzerative-hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (WHO Grad I, II)
Häufig: Alopezie (WHO Grad III), Hautveränderungen
Selten: Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulopapuläres Exanthem, Hyperhidrosis
Bei der Behandlung von Patienten mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Allopurinol und/oder Rituximab traten drei Fälle von Stevens Johnson Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse auf.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Amenorrhö
Sehr selten: Unfruchtbarkeit
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Schleimhautentzündung
Häufig: Fieber, Schmerzen
Sehr selten: Multiorganversagen
Sollten Sie die oben genannten Nebenwirkungen oder solche, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, bei sich beobachten, benachrichtigen Sie bitte Ihren behandelnden Arzt, damit er über den Schweregrad und ggfs. erforderliche weitere
Maßnahmen entscheiden kann (vgl. Abschnitt "Art und Dauer der Anwendung"). Beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Ribomustin® abgesetzt werden.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen beobachten, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgeführt sind.

Wie ist Ribomustin® aufzubewahren?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum nicht mehr anwenden.
Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung
Ribomustin® enthält keine Konservierungsstoffe. Die Lösungen sollten daher nach Überschreiten der zuvor genannten Zeiträume nicht mehr angewendet werden.
Es liegt in der Verantwortung des Anwenders, aseptische Bedingungen einzuhalten.
Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Tage bei Lagerung im Kühlschrank nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.
Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.
Aufbewahrungsbedingungen:
Nicht über 25 °C und vor Licht geschützt lagern.
Stand der Information
April 2009

Pharmazeutischer Unternehmer
Mundipharma GmbH
Mundipharma Straße 2
65549 Limburg (Lahn)
Telefon: 0 64 301-0
Telefax: 0 64 3 42 72
Zulassungsinhaber
Astellas Pharma GmbH
Postfach 80 06 28
81606 München
Tel.: (0 89) 45 44-01
Fax: (0 89) 45 44-13 29
Internet:
Hersteller
Temmler Werke GmbH
Weihenstephaner Str. 28
81673 München
Ribomustin® wird allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch (Zellwachstum hemmenden) wirksamen Medikamenten bei der Behandlung folgender maligner (bösartiger) Erkrankungen angewendet:
- Primärtherapie fortgeschrittener indolenter Non-Hodgkin-Lymphome im Kombinationsprotokoll.
- Fortgeschrittenes Multiples Myelom Stadium II mit Progress oder Stadium III (nach Salmon und Durie) im Kombinationsprotokoll mit Prednison.
- Chronische lymphatische Leukämie.