20130912/2013_09/SV/FP
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is fenytoïne. Diphantoïne 250 mg/5 ml bevat 271,8 mg fenytoïne- natrium overeenkomend met 250 mg fenytoïne (50 mg/ml).
- De andere stoffen in dit middel zijn tetraglycol, natriumedetaat en water voor injecties.
Hoe ziet Diphantoïne 250 mg/5 ml eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Diphantoïne 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie is een heldere kleurloze/zwakgele oplossing. Diphantoïne 250 mg/5 ml is verkrijgbaar in ampullen van 5 ml. In een verpakking zitten 5 ampullen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Apotex Europe BV Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nederland
Voor informatie:
Apotex Nederland BV Postbus 408
2300 AK Leiden Nederland
Tel.nr.: 071 524 3100
Fabrikant:
Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jager 214 22335 Hamburg Duitsland
Het geneesmiddel is ingeschreven in het register onder:
RVG 11547 Diphantoïne 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie.
Epilepsie Vereniging Nederland
In Nederland worden de belangen van mensen met epilepsie landelijk behartigd door de Epilepsie Vereniging Nederland,
Postbus 8105
6710 AC Ede tel: 0318-672772
Epilepsie advieslijn: 0318-672777
Deze bijsluiter is goedgekeurd in oktober 2013.
20130912/2013_09/SV/FP
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Verkort deel I B1 DIPHANTOINE 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Diphantoïne 250 mg/5 ml bevat 271,8 mg fenytoïne-natrium overeenkomend met 250 mg fenytoïne (50 mg/ml).
Therapeutische indicaties
- de controle van status epilepticus na een inleidende medicatie met bijvoorbeeld diazepam,
- de behandeling van cardiale aritmieën, speciaal indien ze door digitalis geïndiceerd zijn.
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De dosering van fenytoïne wordt op individuele basis ingesteld. Hierbij worden plasmaspiegelbe- palingen verricht om de dosering zo te kiezen dat toxische spiegels (> 20 μg/ml) vermeden kunnen worden. Wenselijke therapeutische spiegels liggen tussen 10 - 20 μg/ml.
Status epilepticus
Volwassenen: 150-250 mg door middel van een langzame intraveneuze injectie (wegens de hoge pH bij voorkeur via een veneuze catheter), tot maximaal 50 mg per minuut. Zo nodig na 30 minuten gevolgd door 100-150 mg. De maximale dagdosis is 1,5 g (15 mg/kg lichaamsgewicht). Bij bejaarden is langzamere toediening te prefereren.
Kinderen: 10-15 mg/kg lichaamsgewicht per dag, intraveneus toegediend met een snelheid van 0,5-1,5 mg/kg per minuut verdeeld over meerdere giften per dag. Herhaaldosis 1,5 mg/kg lichaamsgewicht, 30 minuten na de vorige dosis.
Cardiale aritmieën
De begindosering bedraagt 3,5-5 mg/kg lichaamsgewicht, zo nodig eenmaal herhalen. Een totale dagdosis van 700-1000 mg is gewoonlijk voldoende. De oplossing dient langzaam intraveneus te worden toegediend met een constante snelheid die de 50 mg/minuut niet overschrijdt.
Serumspiegels boven 20 μg/ml hebben geen zin. Als een aritmie hier niet op reageert, dan is het onwaarschijnlijk dat een hogere spiegel wel effect zal sorteren.
Diphantoïne 250 mg/5 ml oplossing voor injectie is bedoeld voor directe intraveneuze injectie. De intraveneuze injectie dient te worden voorafgegaan en gevolgd te worden door een injectie met fysiologische zoutoplossing op dezelfde plaats om lokale irritatie ten gevolge van de alkaliciteit van de oplossing te voorkomen. Diphantoïne 250 mg/5 ml dient niet met andere oplossingen te worden verdund.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor fenytoïne of voor één van de hulpstoffen
- overgevoeligheid voor fenytoïne-verbindingen
- sinus bradycardie
- sino-atriaal block
- tweede- en derdegraads AV-block
- patiënten met het Adam-Stokes syndroom
- acute intermitterende porfyrie
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
20130912/2013_09/SV/FP
Het bepalen van serumspiegels is een belangrijk onderdeel van de behandeling in verband met individuele verschillen in metabolisme en de geringe therapeutische breedte van fenytoïne. Bij nierinsufficiëntie, acute hepatitis en hypoalbuminemie kan het nodig zijn de dosis te verminderen. Kinderen die kort na fenytoïne-gebruik van hun moeder worden geboren, dienen zorgvuldig onderzocht te worden op tekenen van hemorragische diathese (zo nodig het antidotum vitamine K toedienen).
Subcutane of perivasculaire injectie moet vermeden worden vanwege het hoge alkalische karakter van de oplossing. Ook intramusculaire toediening dient vermeden te worden.
Het toedienen van fenytoïne via intraveneuze weg (bij voorkeur via een vene catheter) is een noodprocedure. Bij te snelle intraveneuze toediening kunnen veranderingen van hart- en adem- halingsfuncties optreden. Continue ECG-registratie wordt aangeraden. Beademingsapparatuur dient aanwezig te zijn.
Diphantoïne 250 mg/5 ml dient alleen als intraveneuze injectie te worden toegepast.
Elke intraveneuze toediening dient te worden voorafgegaan en te worden gevolgd door een injectie met steriele fysiologische zoutoplossing om lokale irritatie te voorkomen.
Suïcide
Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op suïcidale ideevorming en gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor fenytoïne niet uit.
Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of - gedrag voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden.
Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome, AHS
Het overgevoeligheidssyndroom bij behandeling met anti-epileptica (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome, AHS) is een zeldzaam, door geneesmiddelen geïnduceerd multi-orgaansyndroom. Het kan fataal zijn en komt voor bij sommige patiënten die anti-epileptica gebruiken. Het wordt gekenmerkt door koorts, uitslag, lymfadenopathie en andere multi-orgaanpathologieën, vaak hepatisch. Het mechanisme is onbekend. De tijdsduur tussen de eerste blootstelling aan het geneesmiddel en de symptomen bedraagt gewoonlijk 2-4 weken, maar er zijn gevallen gemeld bij personen die al 3 of meer maanden anti-epileptica kregen. Toxicodermie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS) weerspiegelt een ernstige overgevoeligheidsreactie op geneesmiddelen, die gekarakteriseerd wordt door huiduitslag, koorts, vergroting van de lymfknopen, waarbij interne organen betrokken zijn. Gevallen van DRESS zijn waargenomen in patiënten die fenytoïne gebruiken. Patiënten die een hoger risico lopen op het ontwikkelen van AHS zijn onder meer patiënten met een zwarte huidskleur, patiënten met een familiegeschiedenis van AHS of die dit syndroom in het verleden hebben gehad, en patiënten bij wie het immuunsysteem is onderdrukt. Het syndroom is ernstiger bij personen die in het verleden zijn gesensibiliseerd. Als een patiënt wordt gediagnosticeerd met AHS moet de fenytoïnebehandeling worden beëindigd en moeten gepaste ondersteunende maatregelen worden getroffen volgens de lokaal geldende medische praktijk.
Lokale toxiciteit (waaronder het ‘Purple Glove Syndrome’)
Weke delenirritatie en -ontsteking zijn voorgekomen op de injectieplaats met en zonder extravasatie van intraveneuze fenytoïne.
20130912/2013_09/SV/FP
Oedeem, verkleuring en pijn distaal van de injectieplaats (beschreven als ‘Purple Glove Syndrome’) zijn gemeld na een perifere intraveneuze injectie met fenytoïne. Weke delenirritatie kan verschillen van lichte gevoeligheid tot uitgebreide necrose en huiderosie. Het syndroom kan zich een aantal dagen na de injectie pas ontwikkelen. Hoewel de symptomen spontaan kunnen overgaan, zijn huidnecrose en extremiteitenischemie voorgekomen en zijn hiervoor ingrepen als fasciotomieën, huidtransplantaties en, in zeldzame gevallen, amputatie nodig geweest.
Onjuiste toediening, waaronder subcutane of perivasculaire injectie, moet vermeden worden. Intramusculaire toediening van fenytoïne kan pijn, necrose en abcesvorming op de injectieplaats veroorzaken (zie rubriek 4.2.).
Stevens-Johnson syndroom en Toxische epidermale necrolyse
Levensbedreigende huidreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gemeld met het gebruik van fenytoïne.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de tekenen en symptomen en dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op huidreacties. De kans op SJS of TEN is het grootst gedurende de eerste weken van de behandeling.
Fenytoïne therapie dient gediscontinueerd te worden indien huiduitslag optreedt. Als de huiduitslag exfoliatief, paars of bultig is of indien erythematose, tekenen of symptomen van Stevens-Johnson syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) (zoals progressieve huiduitslag vaak gepaard gaand met blaren of mucosale laesies) gezien worden, mag Diphantoine niet meer worden ingenomen (zie rubriek 4.8).De beste resultaten van behandeling van SJS of TEN worden behaald wanneer de diagnose vroegtijdig wordt gesteld en alle verdachte geneesmiddelen onmiddellijk worden gestaakt. Vroegtijdige staking van het geneesmiddel is geassocieerd met een betere prognose. Wanneer de patiënt SJS of TEN heeft ontwikkeld tijdens het gebruik van fenytoïne moet de behandeling met fenytoïne in geen geval worden hervat.
Indien huiduitslag van een milder type is (gelijkend op mazelen of van scarlatinivorm), kan de behandeling worden voortgezet nadat de huiduitslag volledig verdwenen is. Indien de huiduitslag terugkomt bij de herstart van de behandeling is verdere fenytoïne medicatie gecontraïndiceerd.
HLA-B*1502 kan samenhangen met een verhoogd risico van het ontwikkelen van het Stevens- Johnson syndroom (SJS) bij patiënten van Han Chinese of Thaise afkomst die behandeld worden met fenytoïne. Wanneer de testuitslag (op HLA-B*1502) bij deze patiënten positief is, dient fenytoïne slechts gebruikt te worden wanneer de voordelen van het gebruik groter zijn dan het risico.
In de Kaukasische en Japanse populatie is de frequentie van het HLA-B*1502 allel extreem laag en daarom is het op dit moment niet mogelijk om een conclusie te trekken over het risico. Adequate informatie over het risico bij andere rassen is op dit moment niet beschikbaar.
Fytotherapeutica die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten moeten niet gebruikt worden tijdens de behandeling met fenytoïne, omdat dit kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties en een verminderde werkzaamheid van fenytoïne (zie 4.5 Interacties).
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De meest belangrijke interactie is een verhoging van de fenytoïnespiegel door isoniazide (vooral bij langzame acetyleerders), chlooramfenicol en disulfiram.
Tussen fenytoïne en de volgende anti-epileptica kunnen interacties optreden:
- carbamazepine: verlaging van de fenytoïnespiegel, door enzyminductie neemt het effect van carbamazepine af
20130912/2013_09/SV/FP
- fenobarbital: de interactie tussen fenytoïne en fenobarbital is variabel: door competitief metabolisme kunnen de respectievelijke plasmaconcentraties toenemen; bij hoge concentraties van één van beide stoffen zal de plasmaconcentratie van het andere middel stijgen. Door inductie van microsomale enzymen kan fenobarbital de fenytoïneconcentratie echter ook doen afnemen
- primidon: door enzyminductie neemt het effect van primidon af
- valproïnezuur: door enzyminductie neemt het effect van valproïnezuur af, fenytoïne wordt door valproïnezuur van de eiwitbindingsplaatsen verdrongen, waardoor de totale plasmaconcentratie aanvankelijk kan stijgen maar uiteindelijk zal verlagen
- feneturide: door enzyminductie neemt het effect van feneturide af, feneturide kan de concentratie van fenytoïne aanvankelijk doen stijgen maar uiteindelijk zal het de spiegel verlagen
- clonazepam, diazepam: zowel verhoging als verlaging van de fenytoïne spiegel is beschreven, fenytoïne kan door enzyminductie het effect van benzodiazepines verminderen
- ethosuximide, sulthiam: de plasmaspiegel van fenytoïne kan verhoogd worden
- acetazolamide: osteomalacie ten gevolge van fenytoïne kan toenemen
Verhoging van de fenytoïnespiegel is mogelijk door:
coumarinederivaten, cimetidine, fenylbutazon, dexamethason, oxcarbazepine, erlotinib, een aantal sulfonamiden, waaronder sulfamethizol en sulfamethoxazol, amiodaron, imipramine, fluconazol en omeprazol en fluorouracil. In zeldzame gevallen is een interactie mogelijk met halothaan, azapropazon en ethanol.
Verlaging van de fenytoïnespiegel is mogelijk door:
foliumzuur, diazoxide, rifampicine, salicylaten en cytostatica, waaronder bleomycine, cisplatina, doxorubicine en vinblastine. Beïnvloeding van de fenytoïnespiegel is mogelijk door chronisch gebruik van ethanol. Als deze geneesmiddelen regelmatig gelijktijdig met fenytoïne moeten worden gegeven, moet de plasmaconcentratie van fenytoïne worden bepaald en de dosis op geleide van dit gegeven worden bijgesteld.
Fenytoïne kan door enzyminductie het effect verminderen van onder andere:
furosemide (verlaagde absorptie en verminderde renale respons), ciclosporine, cimetidine, corticosteroïden, theofylline, levodopa, lidocaïne, mebendazol, metyrapon, mexiletine, disopyramide, orale anticonceptiva, kinidine, methadon, doxycycline, tricyclische antidepressiva, digitalis-glycosiden, oxcarbazepine, tacrolimus, caspofungin, erlotinib en lamotrigine.
Een wisselwerking is mogelijk met efavirenz, pyridoxine, haloperidol, procaïnamide en benzodiazepines.
Overig:
Fenytoïne verhoogt de thyroxine spiegel door verdringing uit de plasma-eiwitbinding. De werking van coumarinederivaten kan worden versterkt of verzwakt.
De absorptie van fenytoïne kan verminderen door gelijktijdige inname met calciumzouten of antacida.
Osteomalacie ten gevolge van fenytoïne kan toenemen door gelijktijdig gebruik met acetazolamide.
Gelijktijdig gebruik van Sint Janskruid (Hypericum perforatum) kan leiden tot een vermindering van de serumconcentraties van fenytoïne als gevolg van (lever)enzyminductie door Sint Janskruid. Fytotherapeutica die Sint Janskruid bevatten moeten dus niet in combinatie met fenytoïne gebruikt worden. Het inductieve effect kan nog ten minste twee weken voortduren nadat de behandeling met Sint Janskruid is gestaakt. Wanneer een patiënt al Sint Janskruid gebruikt, moet de concentratie van het anti-epilepticum bepaald worden en het gebruik van Sint Janskruid worden gestaakt. De concentratie van het anti-epilepticum kan stijgen nadat het gebruik van Sint Janskruid is gestaakt. Het kan nodig zijn de dosering van het anti-epilepticum aan te passen.
20130912/2013_09/SV/FP
FARMACEUTISCHE GEGEVENS Lijst van hulpstoffen
Diphantoïne 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie is een waterige tetraglycol-oplossing (Glycofurol 75). Verder bevat de oplossing natriumedetaat.
Gevallen van onverenigbaarheid
Wegens het gevaar voor uitkristallisatie van fenytoïne, dienen oplossingen van Diphantoïne niet te worden gemengd met andere medicamenten.
Houdbaarheid
De houdbaarheid van Diphantoïne 250 mg/5 ml bedraagt 5 jaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Ampullen die troebel zijn of waarin neerslag aanwezig is dienen niet te worden gebruikt.
Aard en inhoud van de verpakking
Diphantoïne 250 mg/5 ml is verkrijgbaar in glazen ampullen van 5 ml (5 stuks in kartonnen doos).
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Oplossingen die troebel zijn of waarin neerslag aanwezig is, dienen niet te worden gebruikt. Zie verder onder "Dosering en wijze van toediening".
Naam en adres of officiële vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden
20130912/2013_09/SV/FP