Unituxin 3,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Unituxin 3,5 mg/ml steriles Konzentrat

Dinutuximab

Intravenöse Anwendung nach Verdünnung

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3. VERFALLDATUM

Verwendbar bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

17,5 mg/5 ml

Unituxin darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Dinutuximab oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn Sie nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Dinutuximab einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Unituxin einnehmen, wenn:

• Sie jemals Anfälle (Krämpfe) hatten
• Sie Leberprobleme haben
• Sie eine niedrige Zahl von weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen in Ihrem Blut haben – wie in Tests nachgewiesen
• Sie im Ruhezustand Atemprobleme wie Kurzatmigkeit haben
• Sie unter Nierenproblemen leiden
• Sie Infektionen haben.

Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind), sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Ihnen Unituxin gegeben wird.

Möglicherweise beobachten Sie im Laufe der Behandlung Folgendes, nachdem Sie Unituxin erstmalig erhalten haben:

• Allergische Reaktionen, die schwerwiegend sein können (anaphylaktische Reaktionen) oder sonstige Reaktionen auf die Infusion: Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal sofort, wenn Sie eine Reaktion während oder nach der Infusion vernehmen. Solche Reaktionen treten sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 Personen) auf. Zu den Symptomen einer allergischen Reaktion zählen Hautausschlag, Nesselsucht, Schwellungen im Gesicht oder im Hals, Schwindel, Herzrasen oder Herzklopfen, Kurzatmigkeit und Atemnot, Fieber, Übelkeit, Schmerzen in Ihren Gelenken. Während der Gabe des Medikaments werden Sie hinsichtlich dieser Symptome eng

überwacht. Es wird Ihnen ein Antihistaminikum zur Vorbeugung von allergischen Reaktionen gegeben.

• Kapillarlecksyndrom aufgrund des Austretens von Blutkomponenten durch die Wand kleiner Blutgefäße – dies kann rasch auftretende Schwellungen an Armen, Beinen und anderen Körperteilen, einen raschen Blutdruckabfall, Benommenheit sowie Atembeschwerden verursachen.
• Schmerzen: Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Schmerzen bekommen. Dies tritt sehr häufig während der Behandlung auf (betrifft mehr als 1 von 10 Personen). Sie erhalten schmerzlindernde Medikamente (wie Paracetamol, Ibuprofen, Morphin) um Schmerzen vorzubeugen und diese zu lindern. Siehe Abschnitt 4 für weitere Informationen über Schmerzen als Nebenwirkungen.
• Niedriger Blutdruck: Möglicherweise fühlen Sie sich schwindlig oder ohnmächtig.
• Probleme mit Ihren Augen: Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Probleme mit Ihren Augen oder Änderungen Ihrer Sehkraft bemerken.
• Blutinfektionen: Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Fieber oder Schüttelfrost feststellen oder sich schwindlig oder ohnmächtig fühlen.
• Nervenprobleme: Möglicherweise bemerken Sie ein Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Brennen an Ihren Händen, Füßen, Beinen oder Armen, verminderte Empfindung oder Schwäche mit Bewegung (periphere Neuropathie).

Siehe Abschnitt 4 für eine vollständige Liste der bekannten Nebenwirkungen.

Tests und Prüfungen

Ihr Arzt wird Bluttests und möglicherweise Sehtests durchführen, während Sie dieses Medikament einnehmen.

Einnahme von Unituxin zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt das medizinische Pflegepersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Dazu gehören nicht-verschreibungspflichtige Arzneimittel und pflanzliche Arzneimittel.

Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal insbesondere dann, wenn Sie vor kurzem Folgendes erhalten haben:

• Arzneimittel, die als „Kortikosteroide“ bezeichnet werden; diese können die Aktivität des Immunsystems beeinträchtigen, welche für die Wirkung von Unituxin wichtig ist.
• „Intravenöses Immunglobulin“: Sie sollten diese Art von Medikament in den zwei Wochen vor der Unituxin-Behandlung und für mindestens eine Woche nach Beendigung der Behandlung nicht einnehmen.

Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind), informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, bevor Ihnen Unituxin gegeben wird.

Schwangerschaft

• Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal um Rat.
• Wenn Sie schwanger werden könnten und keine Verhütungsmittel anwenden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal um Rat.
• Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter 6 Monate lang nach Absetzen der Behandlung mit Unituxin Verhütungsmittel anwenden.

Stillzeit

• Wenn Sie stillen, informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen.
• Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel sollten Sie nicht stillen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergehen kann. Das empfohlene Zeitintervall zwischen dem Absetzen der Behandlung und dem Stillen beträgt 6 Monate.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Unituxin hat viele Nebewirkungen, und dies hat Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unituxin enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis. Das bedeutet, es ist nahezu „natriumfrei“.

Unituxin wird Ihnen im Rahmen eines Krankenhausaufenthaltes von einem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal verabreicht. Es wird als Tropfinfusion in eine Vene geführt (intravenöse Infusion). Unituxin wird mit drei anderen Arzneimitteln verabreicht:

• Isotretinoin
• GM-CSF
• IL-2

Diese Medikamente werden Ihnen über sechs Zyklen zugeführt. Jeder Zyklus dauert einen Monat. Pro Zyklus werden Ihnen nicht alle Arzneimittel gegeben.

Wie viel wird verabreicht?

Unituxin wird Ihnen in fünf der sechs Zyklen verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 17,5 mg/m2. Ihr Arzt wird Ihre persönliche Dosis basierend auf Ihrer Körperoberfläche festlegen.

Während der Zyklen (Monate) 1, 3 und 5

• Unituxin wird als Tropfinfusion in eine Ihrer Venen geführt – etwa 10 Stunden pro Tag über vier Tage hinweg.
• GM-CSF wird jeden Tag über 14 Tage hinweg entweder als Injektion unter die Haut verabreicht oder

als Tropfinfusion in eine Vene geführt.

• Ihnen wird in den letzten 14 Tagen eines jeden Zyklus Isotretinoin zur oralen Einnahme gegeben.

Während der Zyklen (Monate) 2 und 4

• Unituxin wird als Tropfinfusion in eine Ihrer Venen geführt – etwa 10 Stunden pro Tag über vier Tage hinweg.
• IL-2 wird für vier Tage in Folge als Tropfinfusion in eine Ihrer Vene geführt (Dauerinfusion) – in den ersten vier Tagen der ersten Woche und den ersten vier Tagen der zweiten Woche eines jeden Zyklus
• Ihnen wird in den letzten 14 Tagen eines jeden Zyklus Isotretinoin zur oralen Einnahme gegeben.

Während Zyklus (Monat) 6

• Ihnen wird nur Isotretinoin zur oralen Einnahme verabreicht.

Ihr Arzt wird Sie während und nach der Infusion beobachten. Um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, kann Ihr Arzt die für die Unituxin-Infusion zulässige Zeit auf bis zu 20 Stunden erhöhen. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel, das mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin gegeben wird, Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenn Sie folgende Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal:

• Jede Art von allergischen Reaktionen oder sonstige Reaktionen an der Injektionsstelle – zu den Symptomen zählen Hautausschlag, Nesselsucht, Schwellungen im Gesicht oder im Rachen, Schwindel, Herzrasen oder Herzklopfen, Kurzatmigkeit und Atemnot, Fieber, Übelkeit, Schmerzen in Ihren Gelenken.
• Rasch auftretende Schwellungen an Armen, Beinen und anderen Körperteilen, ein rascher Blutdruckabfall, Benommenheit sowie Atembeschwerden (Kapillarlecksyndrom).
• Jegliche Art von Schmerzen: im Magen, im Rachen, in der Brust, im Gesicht, an Händen, Füßen, Beinen oder Armen (wie Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Brennen), im Rücken, Hals, in den Knochen, Muskeln, im Mund, in den Augen, an den Genitalien.

Diese treten sehr häufig auf (betreffen mehr als 1 von 10 Patienten).

Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen feststellen, informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker umgehend.

Weitere Nebenwirkungen, die bei Ihnen mit diesem Arzneimittel auftreten könnten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Patienten betreffen):

• Husten
• Jucken
• Appetitlosigkeit

• Durchfall, Erbrechen
• Niedriger Blutdruck, durch den Sie sich schwindlig oder ohnmächtig fühlen, oder Bluthochdruck
• Anomale Blutwerte wie verminderte Blutplättchenzahl, verminderte rote und weiße Blutkörperchenzahl, verminderte Albumin-Spiegel (dies kann zu Schwellungen führen und dazu, dass Sie sich schwach und müde fühlen), Leberfunktionsstörungen, niedrige Kalium-, Natrium-, Calcium-, Phosphat-Spiegel und hoher Glucose-Spiegel

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Patienten betreffen):

• Gewichtsverlust, Gewichtszunahme
• Schüttelfrost
• Kopfschmerzen
• Müde, reizbar
• Verstopfung, Blut im Stuhl
• Schäden an den Nerven im gesamten Körper, die die Bewegung beeinflussen können
• Verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit, erweiterte („dilatierte“) Pupillen
• Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Blut oder Protein in Ihrem Urin
• Höheres Infektionsrisiko, insbesondere durch die zur Gabe des Medikaments verwendeten Geräte.
• Blut- oder Darminfektionen
• Hautprobleme an der Injektionsstelle, ein roter Hautausschlag mit kleinen Unebenheiten
• Anomale Blutwerte wie geringe Spiegel von Magnesium, Glucose, hohe Spiegel von Säuren und Creatinin

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Patienten betreffen):

• Ungleiche Pupillen
• Flüssigkeit in oder um die Lunge
• Nierenversagen
• Überfunktion der Schilddrüse
• Serumkrankheit – eine Krankheit, die einer Allergie ähnelt
• Anomaler Herzrhythmus
• Schwellungen im hinteren Teil des Gehirns (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) – zu den Symptomen zählen hoher Blutdruck, Kopfschmerzen, Anfälle, Änderungen im Sehvermögen und im Verhalten, Gefühl, benommen und müde zu sein.
• Atypisches hämolytisches urämisches Syndrom (aHUS) – eine Krankheit, die das Blutsystem und die Nieren betrifft – zu den Symptomen zählen grippeartige Symptome, die nicht verschwinden, Verwirrtheit, Lethargie, Appetitlosigkeit oder dunkler Urin

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach dem angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde bei Umgebungsbedingungen (unter 25°C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Partikel oder Verfärbung vor der Anwendung.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Der Arzt oder das medizinische Fachpersonal wird nicht mehr verwendetes Arzneimittel entsorgen. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Unituxin 3,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dinutuximab

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

Diese Packungsbeilage wird möglicherweise gelegentlich von einem jungen Patienten, der dieses Arzneimittel einnimmt, gelesen, jedoch ist es in der Regel ein Elternteil/Betreuer. In der Packungsbeilage wird sich jedoch durchgehend auf „Sie“ bezogen.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, fragen Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Unituxin und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Unituxin beachten?
3. Wie ist Unituxin einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Unituxin aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Unituxin und wofür wird es angewendet?

Was ist Unituxin?

Unituxin ist ein Krebsmedikament, das den Wirkstoff Dinutuximab enthält. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „monoklonale Antikörper“ bezeichnet werden. Diese sind in ihrer Wirkungsweise den vom Körper auf natürliche Weise produzierten Antikörpern ähnlich. Sie helfen dem Immunsystem, auf bestimmte Zellen, beispielsweise Krebszellen, abzuzielen, indem sie sich an diese anhaften.

Wofür wird Unituxin angewendet?

Unituxin wird zur Behandlung von „Hochrisiko-Neuroblastom“ bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren angewendet.

Ein Neuroblastom ist eine Art von Krebs, der aus anomalen Nervenzellen im Körper wächst. Einige Neuroblastome werden als Hochrisiko klassifiziert, falls sich der Krebs in verschiedenen Teilen des Körpers ausgebreitet hat und bestimmte Zelltypen enthält. Bei Hochrisiko-Neuroblastomen besteht eine

höhere Wahrscheinlichkeit, dass sie nach der Behandlung erneut auftreten.

Um das Risiko des erneuten Auftretens der Krebserkrankung zu reduzieren, wird Unituxin im letzten Stadium der Behandlung gegeben, um eine eventuell vorhandene Resterkrankung zu eliminieren, nachdem der Krebs auf die Chemotherapie, Operation und ein autologes (Selbstspender-) Blutzellentransplantat angesprochen hat.

Wie wirkt Unituxin?

Unituxin erkennt und lagert sich an ein Zelloberflächen-Target namens „GD2“ an. GD2 kommt auf der Oberfläche von Neuroblastom-Zellen vor. Wenn sich Unituxin an GD2 auf den Krebszellen anlagert, beginnt das Immunsystem des Patienten, diese Zellen anzugreifen und abzutöten.

Es wurde gezeigt, dass Unituxin die Progression oder ein Rezidiv der Krankheit verzögert und das Überleben erhöht.

Was Unituxin enthält

• Der Wirkstoff ist: Dinutuximab. Jede Durchstechflasche enthält 17,5 mg Dinutuximab in 5 ml. Jeder ml Konzentrat enthält 3,5 mg Dinutuximab.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Histidin, Polysorbat 20 (E 432), Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke. Siehe Abschnitt 2 für weitere Informationen zu Natrium.

Wie Unituxin aussieht und Inhalt der Packung

Unituxin ist eine klare, farblose Infusionslösung in einer klaren Durchstechflache aus Glas. Eine Packung enthält eine Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither Haus

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Vereinigtes Königreich

Tel: +44 (0) 1932 664884

Fax: +44 (0) 1932 573800

E-Mail: druginfo@unither.com

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen. Diese Packungsbeilage ist auf den

Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur in allen EU-Amtssprachen verfügbar.

<-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Dosierung und Art der Anwendung

Unituxin ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt und darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes erfolgen. Es muss von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden, die darauf vorbereitet ist, schwere allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, in einer Umgebung, in der komplette Reanimationsdienstleistungen sofort verfügbar sind, zu behandeln.

Dosierung

Unituxin soll als intravenöse Infusion über fünf Zyklen mit einer täglichen Dosis von 17,5 mg/m2 verabreicht werden. In Zyklen 1, 3 und 5 (jeder Zyklus dauert etwa 24 Tage) wird es an Tagen 4-7 und in Zyklen 2 und 4 (jeder Zyklus dauert etwa 28 Tage) an Tagen 8-11 verabreicht.

Das Behandlungsschema besteht aus Dinutuximab, GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin, verabreicht über sechs aufeinander folgende Zyklen. Das vollständige Dosierungsschema ist in Tabelle 6 und Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 1 : Dosierungsschema für Zyklen 1, 3 und 5 für Unituxin, GM-CSF und Isotretinoin

Tag

15-24

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Dinutuximab2

X

X

X

X

Isotretinoin3

X

X

X

X

X

1. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF): 250 µg/m2/Tag, entweder durch subkutane Injektion (nachdrücklich empfohlen) oder intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht.
2. Dinutuximab: 17,5 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion über 10-20 Stunden verabreicht.
3. Isotretinoin: Bei einem Körpergewicht größer als 12 kg: 80 mg/m2 oral zweimal täglich in einer Gesamtdosis von 160 mg/m2/Tag verabreicht; bei einem Körpergewicht bis 12 kg: 2,67 mg/kg oral zweimal täglich in einer Gesamttagesdosis von 5,33 mg/kg/Tag (Dosis bis zu den nächsten 10 mg aufrunden).

Tabelle 2: Dosierungsschema für Zyklen 2 und 4 für Unituxin und IL-2; Dosierungsschema für Zyklen 2, 4 und 6 für Isotretinoin

Tag				4 5	6 7 8			11 12-14 15-28
IL-21	X	X	X	X	X	X	X	X
Dinutuximab2					X	X	X	X
Isotretinoin3								X

1. Interleukin-2 (IL-2): 3 Mio IE/m2/Tag durch kontinuierliche intravenöse Infusion über 96 Stunden an Tagen 1-4 und 4,5 Mio IE/m2/Tag an Tagen 8-11 verabreicht.
2. Dinutuximab: 17,5 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion über 10-20 Stunden verabreicht.
3. Isotretinoin: Bei einem Körpergewicht größer als 12 kg: 80 mg/m2 oral zweimal täglich in einer

Gesamtdosis von 160 mg/m2/Tag verabreicht; bei einem Körpergewicht bis 12 kg: 2,67 mg/kg oral zweimal täglich in einer Gesamttagesdosis von 5,33 mg/kg/Tag (Dosis bis zu den nächsten 10 mg aufrunden).

Vor Beginn jedes Behandlungszyklus, siehe Tabelle 8 für eine Liste von Kriterien, die beurteilt werden müssen.

Tabelle 3: Klinische Kriterien, die vor dem Beginn jedes Behandlungszyklus von Unituxin beurteilt werden müssen.

Zentralnervensystem (ZNS)-Toxizität

• Einleitung des Zyklus verzögern, bis ZNS-Toxizität Grad 1 erreicht wurde oder abgeklungen ist und/oder Anfallsleiden gut kontrolliert sind

Leberfunktionsstörungen

• Einleitung des ersten Zyklus verzögern, bis Alanin-Aminotransferase (ALT) weniger als das 5- Fache des oberen Normwertes (ULN) ist. Einleitung der Zyklen 2-6 verzögern, bis ALT weniger als das 10-Fache von ULN ist.

Thrombozytopenie

• Einleitung des Zyklus verzögern, bis die Thrombozytenzahl mindestens 20.000/µl beträgt.
• Wenn der Patient ZNS-Metastasen hat, Einleitung des Zyklus verzögern und Thrombozytentransfusion geben, um eine Thrombozytenzahl von mindestens 50.000/µl zu erhalten.

Atemstörungen

• Einleitung des Zyklus verzögern, bis Ruhedyspnoe abgeklungen ist und/oder die periphere Sauerstoffsättigung mindestens 94 % auf Raumluft beträgt.

Nierenfunktionsstörungen

• Einleitung des Zyklus verzögern, bis die Kreatinin-Clearance oder die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mindestens 70 ml/min/1,73 m2 beträgt

Systemische Infektion oder Sepsis

• Einleitung des Zyklus verzögern, bis systemische Infektion oder Sepsis abgeklungen ist.

Leukopenie

• Einleitung des ersten Zyklus verzögern, bis die absolute Phagozyten-Zahl (APC) mindestens 1000/µl beträgt.

Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien muss die Beurteilung von Herz-Kreislauf-Funktionen des Patienten anhand des Urteilsvermögens eines Klinikers erfolgen.

Dosisanpassung

Tabelle 9 führt die Leitlinien zur Dosisanpassung für Dinutuximab, GM-CSF und IL-2 auf. Wenn Patienten Kriterien für das Absetzen dieser Medikamente erfüllen, kann die Behandlung mit Isotretinoin wie klinisch indiziert fortgesetzt werden.

Tabelle 4: Leitlinien zur Dosisanpassung zur Behandlung therapiebedingter Nebenwirkungen während der Anwendung von Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin.

Allergische Reaktionen

Grad 1 oder 2

Einsetzen der Symptome	•	Reduzieren der Infusionsrate auf 0,875 mg/m2/h.
	•	Unterstützende Maßnahmen anwenden.
Nach Abklingen	•	Infusion mit der ursprünglichen Rate fortsetzen. Bei
		Unverträglichkeit Rate auf 0,875 mg/m2/h senken.
Grad 3 oder 4
Einsetzen der Symptome	•	Dinutuximab und intravenöses GM-CSF oder IL-2 sofort absetzen.
	•	Unterstützende Maßnahmen anwenden.
Nach Abklingen	•	Wenn Anzeichen und Symptome mit den oben genannten
		Maßnahmen rasch abklingen, kann die Dinutuximab-Infusion mit
		einer Rate von 0,875 mg/m2/h wieder aufgenommen werden.
	• GM-CSF oder IL-2 erst am nächsten Tag wieder aufnehmen.
	• Für GM-CSF-Zyklen: GM-CSF bei 50 % der Dosis ab dem nächsten
		Tag anwenden, und bei Verträglichkeit kann GM-CSF nach
		Abschluss der Dinutuximab-Dosierung für diesen Zyklus bei voller
		Dosis verabreicht werden.
	• Für IL-2-Zyklen: IL-2 bei 50 % der Dosis ab dem nächsten Tag
		anwenden und für den Rest des Zyklus fortsetzen.
	• Wenn die Symptome mit der Zugabe von GM-CSF oder IL-2 wieder
		auftreten, GM-CSF oder IL-2 und Dinutuximab absetzen.
	• Wenn die Symptome am nächsten Tag abklingen, Dinutuximab bei
		der verträglichen Rate ohne GM-CSF oder IL-2 wieder aufnehmen.
Wiederauftreten	•	Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 für diesen Tag absetzen.
	• Wenn die Symptome an diesem Tag abklingen, am nächsten Tag mit
		Prämedikation auf der Intensivstation wieder aufnehmen.
Nachfolgende Zyklen	•	Die verträgliche Dinutuximab-Infusionsrate für alle folgenden
		Zyklen mit GM-CSF oder IL-2 beibehalten.
Anaphylaxe
Grad 3 oder 4
	• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen
Kapillarlecksyndrom
Grad 3 (schwer)
Einsetzen der Symptome	•	Dinutuximab und intravenöses GM-CSF oder IL-2 absetzen.
	•	Unterstützende Maßnahmen anwenden.
Nach Abklingen	•	Dinutuximab-Infusion bei 0,875 mg/m2/h wieder aufnehmen.
	• GM-CSF oder IL-2 am nächsten Tag bei 50 % der Dosis bis zur
		letzten Dosis von Dinutuximab für diesen Zyklus wieder aufnehmen.
Nachfolgende Zyklen	•	Wenn der Patient 50 % der Dosis von GM-CSF oder IL-2 verträgt,
		bei dieser Dosis und einer Dinutuximab-Rate von 0,875 mg/m2/h
		beginnen. Bei Verträglichkeit am nächsten Tag GM-CSF oder IL 2
		auf die volle Dosis erhöhen.
	• Wenn GM-CSF bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird,
		Dinutuximab allein für den Rest der GM-CSF-Zyklen anwenden.
	• Wenn IL-2 bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, für den Rest der
		IL-2-Zyklen durch GM-CSF ersetzen.
Grad 4 (lebensbedrohlich)
Einsetzen der Symptome	•	Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 für diesen Zyklus absetzen.
	•	Unterstützende Maßnahmen anwenden.

Nachfolgende Zyklen	•	Wenn Kapillarlecksyndrom während des IL-2-Zyklus aufgetreten ist,
		für den Rest der IL-2-Zyklen durch GM-CSF ersetzen.
	•	Wenn Kapillarlecksyndrom während des GM-CSF-Zyklus
		aufgetreten ist, Dinutuximab allein für nachfolgende GM-CSF-
		Zyklen anwenden.

Hyponatriämie

Grad 4 (lebensbedrohlich) - < 120 mmol/l trotz angemessenen Flüssigkeitsmanagments

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen

Hypotonie

Symptomatisch und/oder systolischer Blutdruck unter 70 mmHg oder ein Abfall auf mehr als 15 % unter dem Ausgangswert

Einsetzen der Symptome	•	Dinutuximab und intravenöses GM-CSF oder IL-2 absetzen.
	•	Unterstützende Maßnahmen anwenden.
Nach Abklingen	•	Dinutuximab-Infusion bei 0,875 mg/m2/h wieder aufnehmen.
	• Wenn der Blutdruck für mindestens 2 Stunden stabil bleibt, GM-CSF
		oder IL-2 wieder aufnehmen.
	• Wenn nach Wiederaufnahme von GM-CSF oder IL-2 der Blutdruck
		für mindestens 2 Stunden stabil bleibt, die Dinutuximab-Infusion auf
		1,75 mg/m2/h erhöhen.
Wiederauftreten	•	Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 absetzen.
	• Dinutuximab bei 0,875 mg/m2/h wieder aufnehmen, sobald
		Blutdruck stabil ist.
Nach Abklingen	•	GM-CSF oder IL-2 am nächsten Tag bei 50 % der Dosis wieder
		aufnehmen, wenn der Blutdruck stabil bleibt.
	• Bei Verabreichung mit Dinutuximab GM-CSF oder IL-2 bei 50 %
		der Dosis beginnen. Bei Verträglichkeit auf die volle Dosis für den
		Rest des Zyklus erhöhen.
	• Wenn GM-CSF bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird,
		Dinutuximab allein für den Rest des Zyklus anwenden.
	• Wenn IL-2 bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, Dinutuximab
		allein für den Rest des Zyklus anwenden.
Nachfolgende Zyklen	•	GM-CSF oder IL-2 bei 50 % der Dosis beginnen, zu erhöhen. Bei
		Verträglichkeit am nächsten Tag auf die volle Dosis erhöhen.
	• Wenn GM-CSF bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird,
		Dinutuximab allein für den Rest des GM-CSF-Zyklus anwenden.
	• Wenn IL-2 bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, für den Rest der
		IL-2-Zyklen durch GM-CSF ersetzen.

Neurologische Störungen des Auges

Dilatierte Pupille mit schwachem Lichtreflex

Einsetzen der Symptome	• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 absetzen.
Nach Abklingen	• Dinutuximab bei 0,875 mg/m2/h anwenden und GM-CSF oder IL-2
	wieder aufnehmen.
Wiederauftreten	• Dinutuximab, GM-CSF und IL-2 für die restlichen Zyklen absetzen.
Nachfolgende Zyklen	• Wenn Anomalien vor dem nächsten Zyklus stabil bleiben oder sich
	verbessern, Dinutuximab bei 0,875 mg/m2/h und volle Dosis GM-
	CSF oder IL-2 anwenden.
	• Bei Verträglichkeit ohne Verschlechterung der Symptome
	Dinutuximab bei 1,75 mg/m2/h für die nachfolgenden Zyklen
	anwenden.

• Wenn Symptome wieder auftreten, Dinutuximab, GM-CSF und IL-2 für die restlichen Zyklen absetzen.

Serumkrankheit

Grad 4 (lebensbedrohlich)

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen

Systemische Infektion oder Sepsis

Grad 3 oder 4

Einsetzen der Symptome	• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 für den restlichen Zyklus
	absetzen.
Nach Abklingen	• Fahren Sie mit nachfolgenden geplanten Dinutuximab- und GM-
	CSF- oder IL-2-Zyklen fort.
Schmerzen
Grad 4
	• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 absetzen.
Periphere Neuropathie

Periphere motorische Neuropathie Grad 2

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen.

Grad 3 (sensorische Veränderungen, die länger als 2 Wochen andauern, objektive motorische

Schwäche) oder Grad 4

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 absetzen.

Atypisches hämolytisches urämisches Syndrom

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Unituxin bei Kindern im Alter unter 12 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Unituxin sollte nicht als intravenöse Injektion („Push“) oder Bolus verabreicht werden.

Es sollte durch intravenöse Infusion über 10 Stunden verabreicht werden. Die Infusion wird bei einer Dosisrate von 0,875 mg/m2/h begonnen und bei dieser Rate 30 Minuten lang fortgesetzt; die Rate wird dann auf 1,75 mg/m2/h für den Rest der Infusion erhöht und bei Verträglichkeit bei dieser Rate fortgesetzt. Die Infusionsdauer kann bis auf 20 Stunden verlängert werden, um Reaktionen während der Infusion zu minimieren, die nicht ausreichend auf andere unterstützende Maßnahmen ansprechen. Die Infusion muss nach 20 Stunden beendet werden, auch wenn die volle Dosis innerhalb dieses Zeitrahmens nicht abgegeben werden kann.

Prämedikation sollte vor jeder Infusion immer in Betracht gezogen werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit (Grad 4) gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation

genannten sonstigen Bestandteile.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische Reaktionen

Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z. B. Hydroxyzin oder Diphenhydramin) sollte durch intravenöse Injektion etwa 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Es wird empfohlen, das Antihistaminikum-Arzneimittel alle 4-6 Stunden zu wiederholen, wie während der Infusion von Unituxin erforderlich. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen 4 Stunden lang nach Abschluss der Unituxin-Infusion beobachtet werden.

Epinephrin (Adrenalin) und Hydrocortison zur intravenösen Anwendung sollten während der Verabreichung von Dinutuximab am Krankenbett sofort verfügbar sein, um lebensbedrohliche allergische Reaktionen zu behandeln. Es wird empfohlen, dass die Behandlung für solche Reaktionen über einen intravenösen Bolus verabreichtes Hydrocortison und über einen intravenösen Bolus verabreichtes Epinephrin – einmal alle 3-5 Minuten nach Bedarf entsprechend der klinischen Reaktion – umfasst.

Je nach Schweregrad der allergischen Reaktionen sollte die Infusionsrate herabgesetzt oder die Behandlung abgesetzt werden.

Kapillarlecksyndrom

Kapillarlecksyndrom ist wahrscheinlicher, wenn Dinutuximab zusammen mit IL-2 angewendet wird. Es wird empfohlen, Metolazon oral oder Furosemid intravenös alle 6-12 Stunden je nach Bedarf anzuwenden. Zusätzlicher Sauerstoff, Beatmung und Albumin-Ersatztherapie sollten bei Bedarf entsprechend der klinischen Reaktion verwendet werden.

Zu charakteristischen Symptomen und Anzeichen zählen Hypotonie, generalisierte Ödeme, Aszites, Dyspnoe, Lungenödem und akutes Nierenversagen verbunden mit Hypoalbuminämie und Hämokonzentration.

Schmerzen

Starke Schmerzen (Grad 3 oder 4) treten am häufigsten während des ersten 4-Tage-Zyklus von Dinutuximab auf und lassen häufig im Laufe der Zeit in nachfolgenden Zyklen nach.

Bei starken Schmerzen sollte die Unituxin-Infusionsrate auf 0,875 mg/m2/h herabgesetzt werden. Unituxin sollte abgebrochen werden, wenn die Schmerzen trotz herabgesetzter Infusionsrate und Einleitung maximaler unterstützender Maßnahmen nicht angemessen unter Kontrolle gehalten werden können.

Paracetamol sollte 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab-Infusion oral angewendet werden und je nach Bedarf alle 4-6 Stunden wiederholt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von IL-2 wird eine regelmäßige Dosierung alle 4-6 Stunden empfohlen. Falls wegen anhaltender Schmerzen erforderlich, sollte Ibuprofen oral alle 6 Stunden zwischen den Dosen von Paracetamol angewendet werden. Ibuprofen sollte nicht angewendet werden, wenn Hinweise auf Thrombozytopenie, Blutungen oder Nierenfunktionsstörungen vorliegen.

Es wird empfohlen, vor jeder Dinutuximab-Infusion ein Opioid, wie etwa Morphinsulfat, durch intravenöse Infusion anzuwenden und während und bis 2 Stunden nach Beendigung der Behandlung als

intravenöse Infusion fortzusetzen. Es wird empfohlen, dass zusätzliche intravenöse Bolusinjektionen eines Opioids nach Bedarf zur Behandlung von Schmerzen bis zu einmal alle 2 Stunden während der Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Wenn Morphin nicht vertragen wird, kann Fentanyl oder Hydromorphon eingesetzt werden.

Lidocain kann als intravenöse Infusion (2 mg/kg in 50 ml 0,9 % Natriumchlorid) über 30 Minuten hinweg vor dem Beginn jeder Dinutuximab-Infusion verabreicht werden und über intravenöse Infusion bei

1 mg/kg/h bis zu 2 Stunden nach Beendigung der Behandlung fortgesetzt werden. Eine Lidocain-Infusion sollte abgesetzt werden, wenn der Patient Schwindel, periorale Taubheit oder Tinnitus entwickelt.

Gabapentin kann zum Zeitpunkt des Beginns der Prämedikation mit Morphin als orale Dosis von 10 mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Dosis kann danach entsprechend der für die Schmerztherapie

erforderlichen Menge erhöht werden (bis zu einem Maximum von 60 mg/kg/Tag oder 3600 mg/Tag).

Hypotonie

Intravenöses Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) als Lösung zur Injektion (10 ml/kg) sollte innerhalb einer Stunde unmittelbar vor der Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Beim Eintreten einer Hypotonie kann dies wiederholt werden, oder es kann intravenöses Albumin oder Erythrozytenkonzentrat verabreicht werden, wie klinisch indiziert. Es wird empfohlen, dass erforderlichenfalls Vasopressortherapie ebenfalls angewendet wird, um einen ausreichenden Perfusionsdruck wiederherzustellen.

Neurologische Erkrankungen des Auges

Augenerkrankungen können insbesondere bei wiederholten Zyklen auftreten. Diese Veränderungen klingen in der Regel im Laufe der Zeit ab. Die Patienten sollten sich vor Beginn der Therapie einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen und auf visuelle Veränderungen hin überwacht werden.

Leberfunktionsstörungen

Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion während der Dinutuximab-Immuntherapie wird empfohlen.

Systemische Infektionen

Während der Behandlung haben Patienten typischerweise einen zentralen Venenkatheter in situ und als Folge einer vorherigen ASCT sind sie wahrscheinlich immungeschwächt und deshalb der Gefahr der Entwicklung systemischer Infektionen ausgesetzt. Bei Patienten sollten keine Hinweise auf eine systemische Infektion vorliegen, und eine festgestellte Infektion sollte vor Beginn der Behandlung unter Kontrolle sein.

Laborwertabweichungen

Elektrolytstörungen sind bei Patienten gemeldet worden, die Unituxin erhielten. Während der Behandlung mit Unituxin sollten Elektrolyte täglich überwacht werden.

Atypisches hämolytisches urämisches Syndrom

Hämolytisches urämisches Syndrom beim Fehlen einer dokumentierten Infektion und resultierender Niereninsuffizienz, Elektrolytanomalien, Anämie und Hypertonie wurde gemeldet. Unterstützende Maßnahmen, einschließlich Kontrolle des Hydratationsstatus, der Elektrolytanomalien, der Hypertonie und der Anämie, sollten angewendet werden.

Natriumaufnahme

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis. Dies bedeutet, dass es nahezu „natriumfrei“ ist.