Ketoconazol

Ketoconazol
ATC Code D01AC08, G01AF11, H02CA03, J02AB02
Summenformel C26H28Cl2N4O4
Molare Masse (g·mol−1) 531,43
Aggregatzustand fest
Schmelzpunkt (°C) 146
PKS Wert 3.96
CAS-Nummer 65277-42-1
PUB-Nummer 456201
Drugbank ID DB01026
Löslichkeit praktisch unlöslich in Wasser

Grundlagen

Ketoconazol ist ein Imidazol-Antimykotikum, das zur Vorbeugung und Behandlung einer Reihe von Pilzinfektionen eingesetzt wird. Es zeichnet sich durch ein besonders breites Wirkspektrum aus.

Ketoconazol wurde erstmals 1981 von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA in einer oralen Darreichungsform zur systemischen Anwendung zugelassen. Damals galt es aufgrund seines breiten Spektrums und seiner guten Absorption als eine deutliche Verbesserung gegenüber den früheren Antimykotika. Wegen häufig auftretender gastrointestinaler Nebenwirkungen und dem Risiko einer dosisabhängigen Hepatitis wurde der Wirkstoff relativ rasch durch Stoffe aus der Gruppe der Triazole wie Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol ersetzt. Ketoconazol wird weiterhin in topischen Formulierungen verwendet.

Pharmakologie

Pharmakodynamik und Wirkmechanismus

Ketoconazol ist, ähnlich wie andere Azol-Antimykotika, ein Fungistatikum, das einen Wachstumsstopp in Pilzzellen durch Hemmung der Zellwandsynthese bewirkt und dadurch das Wachstum und die Ausbreitung des Pilzes im Körper verhindert.

Ketoconazol interagiert mit dem Enzym 14-α-Sterol-Demethylase, das für die Umwandlung von Lanosterin in Ergosterin erforderlich ist. Dies führt zur Hemmung der Ergosterin-Synthese und einer erhöhten zellulären Permeabilität des Pilzes aufgrund der geringeren Ergosterin-Menge in der Pilzzellmembran. Diese Stoffwechselhemmung führt zudem zur Akkumulation von toxischen Metaboliten in der Zelle. Dadurch wird der Pilz im Wachstum gehemmt und eine Verbreitung und Vermehrung wird verhindert. 

Pharmakokinetik

Ketoconazol kann nur aus einem sauren Magenmilieu resorbiert werden. Bei pH-Werten über 3 wird es zunehmend unlöslich in Wasser und die Aufnahme somit stark reduziert. Bei einem pH-Wert unter 3 ist die Auflösung nach etwa 30 Minuten abgeschlossen. Die Bioverfügbarkeit beträgt rund 76 %. Ketoconazol wird zu etwa 84 % an Plasmaalbumin und zu weiteren 15 % an Blutzellen gebunden. Ketoconazol wird hauptsächlich durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 verstoffwechselt, wobei der Hauptanteil auf CYP3A4 entfällt. Nur 2-4 % der Ketoconazol-Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Über 95 % werden über den hepatischen Stoffwechsel ausgeschieden.

Wechselwirkungen

Ketoconazol ist ein Hemmer der Cytochrome in der Leber. Diese sind maßgeblich am Metabolismus von vielen Arzneistoffen beteiligt. Dadurch ergibt sich ein großes Risiko für Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Dieses Risiko ist besonders bei Arzneistoffen, die durch das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt werden, erhöht. Ebenfalls kann die Einnahme von Antacida die Resorption von Ketoconazol stark verringern, sodass eine Wirkung ausbleibt.

Da jedoch die Anwendung von Ketoconazol mittlerweile weitgehend auf die topische Zubereitungen begrenzt ist, ist das Risiko für Nebenwirkungen insgesamt sehr gering.

Toxizität

Nebenwirkungen

  • Übelkeit
  • Diarrhöe
  • Magenschmerzen
  • Anschwellen der Brust
  • Kopfschmerzen
  • Schwindelgefühl
  • Abnormale Leberenzymwerte

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Ketoconazol sollte nicht angewandt werden, wenn eine Allergie gegen den Stoff oder eine schwere Lebererkrankung besteht.

Markus Falkenstätter

Markus Falkenstätter
Autor

Markus Falkenstätter ist Autor zu pharmazeutischen Themen in der Medizin-Redaktion von Medikamio. Er befindet sich im letzten Semester seines Pharmaziestudiums an der Universität Wien und liebt das wissenschaftliche Arbeiten im Bereich der Naturwissenschaften.

Mag. pharm Stefanie Lehenauer

Mag. pharm Stefanie Lehenauer
Lektor

Stefanie Lehenauer ist seit 2020 freie Autorin bei Medikamio und studierte Pharmazie an der Universität Wien. Sie arbeitet als Apothekerin in Wien und ihre Leidenschaft sind pflanzliche Arzneimittel und deren Wirkung.

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