Tacrolimus

Tacrolimus ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Immunsuppressiva und ein Calcineurin-Inhibitor. Tacrolimus wird zur Verhinderung der Abstoßung von Organtransplantaten und zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis und bei Psoriasis eingesetzt wird.

Chemisch gesehen handelt es sich um ein Makrolidlacton. Es wurde erstmals 1987 in einer japanischen Bodenprobe entdeckt wurde, die das Bakterium Streptomyces tsukubensis enthielt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO.

Pharmakodynamik

Tacrolimus wird für die Prophylaxe von Organabstoßungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die eine allogene Leber-, Nieren-, Herz- oder Lungentransplantation erhalten haben, in Kombination mit anderen Immunsuppressiva eingesetzt.

Tacrolimus ist ein Calcineurin-Inhibitor. In T-Zellen führt die Aktivierung des T-Zell-Rezeptors normalerweise zu einem Anstieg des intrazellulären Kalziums, das über Calmodulin zur Aktivierung von Calcineurin wirkt. Calcineurin dephosphoryliert dann den Transkriptionsfaktor Nuklearfaktor aktivierter T-Zellen (NF-AT), der in den Zellkern der T-Zelle wandert und die Aktivität von Genen erhöht, die für IL-2 und verwandte Zytokine kodieren. Tacrolimus verhindert die Dephosphorylierung von NF-AT und hemmt so die adaptive Immunantwort des Körpers.

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei rund 25%. Etwa 99 % von Tacrolimus sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Tacrolimus wird überwiegend durch CYP3A4 und sekundär durch CYP3A5 in der Leber metabolisiert. Beim Menschen wird weniger als 1 % der verabreichten Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die billiäre Ausscheidung über den Stuhl macht über 90 % aus. Die Plasmahalbwertszeit kann sehr variabel ausfallen und zwischen 4 und 40 Stunden liegen. 

Wechselwirkungen

Neben Tacrolimus, werden viele andere Arzneistoffe ebenfalls durch das Enzym CYP3A4 abgebaut. Bei gleichzeitiger Einnahme mit diesen Arzneistoffen ist daher das Risiko für Wechselwirkungen und vermehrte unerwünschte Wirkungen stark erhöht.

Zu den Stoffen mit erhöhtem Risiko für Wechselwirkungen gehören:

• Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin
• Grapefruitsaft
• Fluconazol und Voriconazol
• HIV-Proteasehemmer
• HC-Proteasehemmer
• Phenytoin oder Phenobarbital

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und umfassen:

• Infektionen
• Herzschäden
• Bluthochdruck
• verschwommenes Sehen
• Leber- und Nierenprobleme (Tacrolimus-Nephrotoxizität)
• Hyperkaliämie
• Hypomagnesiämie
• Hyperglykämie
• Diabetes mellitus
• Juckreiz
• Lungenschäden (Sirolimus verursacht auch Lungenschäden)
• Appetitlosigkeit
• Schlaflosigkeit
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• Verwirrung
• Schwäche
• Depression
• lebhafte Albträume
• Krämpfe
• Neuropathie
• Krampfanfälle
• Zittern
• Katatonie

Kontraindikationen

Unter folgenden Gesichtspunkten sollte Tacrolimus nur im Notfall und unter strenger Überwachung eingesetzt werden:

• Bei Hschweren hepatischen Erkrankungen
• Bei immunsupprimierten Patienten
• Bei Kleinkindern
• Wenn eine schwere Infektion besteht
• Oligurie
• Bei Schwangerschaft
• Bei Patienten mit bestehender QT-Intervall-Verlängerung

Bei neoplastischen Erkrankungen, wie Hautkrebs oder Lungenkrebs sollte Tacrolimus aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung nur nach genauer Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden.