| Substance(s) | Saquinavir |
| admission | Union européenne (France) |
| Fabricant | Roche Registration Ltd. |
| Narcotique | Non |
| Code ATC | J05AE01 |
| Groupe pharmacologique | Antiviraux à action directe |
| Médicament | Substance(s) | Titulaire de l'autorisation |
|---|---|---|
| INVIRASE 200 mg gélules | Saquinavir | Roche Registration Ltd. |
Invirase est un agent antiviral. Il fait partie de la classe thérapeutique des inhibiteurs de protéase. Il est utilisé dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
Invirase est destiné au traitement des individus âgés de plus de 16 ans infectés par le VIH. Invirase est prescrit en association avec le ritonavir et d’autres médicaments antirétroviraux.
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- si vous êtes allergique ( hypersensible) au saquinavir, au ritonavir ou à l’un des autres composants contenus dans Invirase(voir rubrique « Informations importantes concernant certains composants d’Invirase ») et rubrique « Que contient Invirase »).
- si vous êtes né avec ou si vous avez :
toute affection entraînant certaines modifications anormales de
l’électrocardiogramme (ECG, enregistrement électrique du cœur),
Vous devez savoir qu’Invirase/ritonavir n’est pas un traitement curatif de l’infection par le VIH et que vous pouvez continuer à présenter des infections ou d’autres maladies associées à la maladie liée au VIH. Vous devez donc continuer à vous faire suivre par votre médecin tout au long de votre traitement par Invirase/ritonavir.
Il n’a pas été montré qu’un traitement par Invirase/ritonavir réduit le risque de transmission du VIH lors de rapports sexuels ou lors d’une contamination par du sang. Il est donc important de continuer à prendre les précautions qui s’imposent afin d’éviter la transmission du virus à une autre personne.
Il n'existe aujourd'hui que des données limitées sur l'utilisation d‘Invirase/ritonavir chez l'enfant d'âge inférieur à 16 ans et l'adulte d'âge supérieur à 60 ans.
Invirase peut modifier l’enregistrement électrique de votre cœur (ECG), en particulier si vous êtes une femme ou une personne âgée. Si vous prenez un médicament qui diminue le niveau de potassium dans votre sang, parlez-en à votre médecin avant de prendre Invirase. Contactez votre médecin immédiatement si vous ressentez des palpitations ou des battements du cœur irréguliers pendant votre traitement. Il pourrait juger nécessaire de réaliser un ECG pour analyser votre rythme cardiaque.
Consultez votre médecin si vous avez déjà eu une maladie des reins.
Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux sont plus à risque de développer des effets indésirables hépatiques sévères potentiellement fatals, et peuvent par conséquent nécessiter des tests sanguins afin de contrôler leur fonction hépatique.
Certaines affections que vous pouvez avoir, ou avoir eu, exigent une attention particulière avant ou pendant le traitement par Invirase/ritonavir. Par conséquent, avant d'utiliser ce médicament, vous devez informer votre médecin si vous souffrez de diabète, de diarrhée, si vous avez des allergies (voir rubrique 4) ou si vous avez une intolérance à certains sucres (voir rubrique « Informations importantes concernant certains composants d’Invirase »).
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement (voir rubrique 4).
Une redistribution, une accumulation ou une perte de la masse grasse corporelle peuvent apparaître chez les patients recevant une association antirétrovirale. Contactez votre médecin si vous remarquez des changements de ce type (voir rubrique 4).
Problèmes osseux: Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Invirase /ritonavir peut être pris avec un certain nombre de médicaments qui sont utilisés fréquemment dans l’infection par le VIH.
Il y a des médicaments qui ne doivent pas être pris avec Invirase/ritonavir (voir la rubrique « Ne pas
prendre Invirase ») ou qui nécessitent une diminution de leur posologie ou de celle d'Invirase ou du ritonavir. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien pour plus d’informations concernant la prise d'Invirase/ritonavir avec d’autres médicaments.
Les médicaments pouvant interagir avec le saquinavir etou le ritonavir comprennent dautres médicaments antiviraux contre le VIH comme le nelfinavir, lindinavir, la névirapine, la delavirdine, lefavirenz, certains médicaments agissant sur le système immunitaire comme la ciclosporine, le sirolimus rapamycine, le tacrolimus, différents stéroïdes comme la dexaméthasone, léthinyl-estradiol, la fluticasone, certains médicaments du cur comme les inhibiteurs calciques, la quinidine, la digoxine, des médicaments utilisés pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang comme les statines, des antifongiques comme le kétoconazole, litraconazole, des anticonvulsivants comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, des agents sédatifs comme le midazolam administré par injection, certains antibiotiques comme la quinupristinedalfopristine, la rifabutine, des médicaments de la dépression comme la néfazodone, les antidépresseurs tricycliques, des médicaments anticoagulants warfarine, des préparations à base de plantes contenant du millepertuis, ainsi que les gélules contenant de lail, certains médicaments qui traitent des maladies dues à lhyperacidité dans lestomac comme loméprazole ou dautres inhibiteurs de la pompe à protons,
Vous ne devez donc pas prendre Invirase/ritonavir avec d'autres médicaments sans l'accord de votre médecin.
Si vous prenez un contraceptif oral afin d’éviter de tomber enceinte, vous devez utiliser une méthode contraceptive différente ou supplémentaire car le ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux.
Invirase doit être pris en même temps que le ritonavir et pendant ou après le repas.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être. Ce médicament ne doit être pris pendant la grossesse qu'après avis médical.
Vous ne devez pas allaiter votre enfant si vous prenez Invirase/ritonavir.
Les effets d’Invirase sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Néanmoins, des vertiges et de la fatigue ont été rapportés durant le traitement par Invirase. Ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines si vous ressentez ces symptômes.
Chaque comprimé pelliculé contient 38,5 mg de lactose (monohydraté). Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
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Respectez toujours la posologie d’Invirase/ritonavir telle qu’indiquée par votre médecin. En cas d’incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Invirase est présenté en comprimé pelliculé de 500 mg. Pour les patients pour lesquels le comprimé pelliculé à 500 mg n’est pas adapté, Invirase est également disponible sous formes de gélules dosées à 200 mg. Votre médecin vous prescrira Invirase en association avec Norvir (ritonavir) et d'autres médicaments contre le VIH. La posologie d'Invirase est de 2 comprimés pelliculés à 500 mg avec une gélule de Norvir (ritonavir) à 100 mg, le tout deux fois par jour. Si vous n’avez pas reçu d’autres médicaments contre le VIH jusqu’à maintenant et si vous prenez Invirase pour la première fois, vous devez prendre une posologie réduite d’un comprimé pelliculé d’Invirase 500 mg avec une gélule de 100 mg de Norvir (ritonavir) deux fois par jour pendant la première semaine. Après la première semaine vous devez poursuivre avec la posologie standard d’Invirase: cinq gélules d’Invirase 200 mg avec une gélule de 100 mg de Norvir (ritonavir) deux fois par jour. Pour les patients qui débutent un traitement avec Invirase immédiatement après l’arrêt d’un traitement avec un autre inhibiteur de protéase en association avec Norvir (ritonavir) ou immédiatement après l’arrêt d’un traitement à base d’inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, il faut commencer et poursuivre à la posologie standard recommandée de cinq gélules d’Invirase 200 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour. Invirase doit être pris en même temps que le Norvir (ritonavir) et pendant ou après le repas.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l’eau.
Si vous avez pris une quantité d'Invirase/ritonavir supérieure à la dose prescrite, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez, avec un peu de nourriture. Continuez ensuite comme votre médecin vous l’a prescrit. Ne modifiez pas la posologie vous-même.
Poursuivez votre traitement jusqu'à l’avis contraire de votre médecin.
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Comme tous les médicaments, Invirase/ritonavir est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tous n’y soient pas sujets.
Pendant le traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de distinguer les effets indésirables dus à Invirase ou à d'autres traitements concomitants de ceux découlant des complications de l'infection. Pour ces raisons, il est très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état.
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés (chez plus de 10 personnes sur 100) pour le saquinavir pris avec le ritonavir concernent le tube digestif avec le plus souvent: nausées, diarrhée, fatigue, vomissements, gaz et douleur abdominale. Des modifications très fréquentes des paramètres biologiques (comme des examens sanguins et urinaires) ont été également rapportées.
Les autres effets secondaires, moins fréquents (chez plus d’une personne sur cent, mais chez moins d’une personne sur dix), qui peuvent survenir sont les suivants: éruption cutanée étendue, prurit, eczema et sécheresse cutanée, chute des cheveux, sécheresse de la bouche, céphalées, neuropathie périphérique (troubles nerveux au niveau des pieds et des mains qui peuvent prendre la forme d’un engourdissement, de fourmillements et de picotements, de douleurs fulgurantes ou de brûlures), troubles de coordination, perte de connaissance, confusion, faiblesse, vertiges, dépression, anxiété, sautes d’humeur, sueurs nocturnes et bouffées de chaleur, difficultés d’endormissement, troubles de la libido, altération du goût, verrues, ulcères buccaux, déshydratation, gêne abdominale, indigestion, fièvre, douleur, constipation, baisse ou augmentation de l’appétit, inflammation du tractus gastrointestinal, hémorroïdes, décoloration des selles, troubles visuels, douleur oculaire, augmentation de la pression artérielle, infections de l’appareil respiratoire, spasmes musculaires, douleurs des articulations, hématomes intra-articulaires, miction douloureuse et infection de l’appareil urinaire, fièvre et frissons, essoufflement et douleur dans la poitrine.
De plus, une inflammation du foie, des crises convulsives, des réactions allergiques, une somnolence, et une anomalie de la fonction rénale ont été rapportés.
Votre médecin fera régulièrement contrôler votre sang pour détecter d’éventuelles anomalies.
Des cas de diabète sucré ou d’hyperglycémie ont été rapportés chez des patients recevant ce traitement ou d’autres inhibiteurs de la protéase.
Chez des patients hémophiles de type A et B, des cas d’augmentation de saignements ont été signalés au cours du traitement avec ce médicament ou un autre inhibiteur de la protéase. Si tel est votre cas, consulter immédiatement votre médecin.
Le traitement par une association de médicaments antirétroviraux peut entraîner des changements de l’aspect physique dus à une modification de la répartition des graisses corporelles. Ces changements peuvent inclure: une diminution de la graisse au niveau des jambes, des bras et du visage, une accumulation de graisse intra-abdominale (dans le ventre) et dans d’autres organes internes, une augmentation du volume des seins et une accumulation de graisse au niveau de la nuque (bosse de bison). Les causes et les effets à long terme de ces changements sur la santé ne sont pas connus à ce jour. Le traitement par une association de médicaments antirétroviraux peut également entraîner une augmentation des taux d’acide lactique et de sucre dans le sang, une hyperlipidémie (augmentation du taux de graisse dans le sang), et une résistance à l’insuline.
Des cas de douleurs musculaires, de sensibilité douloureuse ou de faiblesse musculaire ont été rapportés, particulièrement sous traitement antirétroviral comportant des inhibiteurs de la protéase et des analogues nucléosidiques. Ces troubles musculaires ont rarement été graves (rhabdomyolyses).
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
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Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
A conserver dans le flacon d’origine.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.
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La substance active est le saquinavir. Un comprimé pelliculé dInvirase contient 500 mg de saquinavir sous forme de mésilate de saquinavir. Les autres composants sont cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone, lactose monohydraté 38,5 mg, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane E 171, talc, triacétate de glycérol, oxydes de fer jaune E 172 et rouge E 172.
Les comprimés pelliculés d’Invirase sont de couleur orange clair à orange gris ou marron, de forme ovale avec la mention « SQV 500 » sur un côté et « Roche » de l’autre côté. Un flacon de plastique (HDPE) contient 120 comprimés pelliculés.
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Royaume-Uni
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1,
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché.
LuxembourgLuxemburg Voirsiehe BelgiqueBelgien BelgiëBelgiqueBelgien N.V. Roche S.A. TélTel 32 0 2 525 82 11
359 2 818 44 44 Magyarország Roche Magyarország Kft. Tel 36 - 23 446 800
Malta See United Kingdom eská republika Roche s. r. o. Tel 420 - 2 20382111 Danmark Roche as Tlf 45 - 36 39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Tel 31 0 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel 49 0 7624 140 Norge Roche Norge AS Tlf 47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel 372 6 177 380 Österreich Roche Austria GmbH Tel 43 0 1 27739
Roche Hellas A.E. 30 210 61 66 100 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel 48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A. Tel 34 - 91 324 81 00 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel 351 - 21 425 70 00
France Roche Tél 33 0 1 46 40 50 00 România Roche România S.R.L. Tel 40 21 206 47 01
Ireland Roche Products Ireland Ltd. Tel 353 0 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska druba d.o.o. Tel 386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel 421 - 2 52638201 Ísland Roche as co Icepharma hf Sími 354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel 39 - 039 2471 SuomiFinland Roche Oy PuhTel 358 0 10 554 500
K .. . 357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel 46 0 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel 371 6 7039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel 44 0 1707 366000
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
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Invirase (saquinavir [SQV]) est un inhibiteur de la protéase virale du VIH, qui empêche la production de particules virales matures infectieuses. Invirase est autorisé dans plusieurs pays, notamment aux États-Unis, en Suisse, au Canada et en Australie, et a été le premier inhibiteur de la protéase (IP) approuvé pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH dans l’Union européenne par la procédure centralisée, en 1996. Il est recommandé d’utiliser Invirase uniquement en association avec le ritonavir (r) et d’autres médicaments antirétroviraux. La dose recommandée est de 1000 mg deux fois par jour (bid), associés au ritonavir à raison de 100 mg deux fois par jour. Invirase est disponible sous forme de gélules 200 mg et de comprimés 500 mg.
Un article publié dans la revue The Lancet a fait mention de cas de prolongation de l’intervalle QT chez des patients recevant des IP et a montré un blocage dose-dépendant des canaux hERG in vitro pour le saquinavir, le lopinavir (LPV), le nelfinavir et le ritonavir. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (TAMM) pour Invirase a mené deux études (une étude de détermination de la dose supra-thérapeutique [NP 21562] et une étude approfondie de l’intervalle QTc [NP 21249]), pour rechercher l’effet qu’exerce le saquinavir renforcé par du ritonavir (SQV/r) sur l’intervalle QT chez des volontaires sains. Ces études ont été évaluées par le CHMP dans le cadre d’une modification de type II, en juin 2010 (EMEA/H/C/113/II/085). L’étude approfondie de l’intervalle QTc a montré une prolongation dose-dépendante significative de l’intervalle QT et de l’intervalle PR, aussi bien pour le traitement à la dose thérapeutique que celui à la dose supra-thérapeutique de saquinavir.
Sur la base des données disponibles dans le cadre de la modification de type II et sur l’accroissement de la prolongation de l’intervalle QT observé, la Commission européenne a demandé un examen de la question au titre de l’article 20 du règlement (CE) n° 726/2004.
L’efficacité du saquinavir chez les patients infectés par le VIH a été démontrée au cours des 14 dernières années. Invirase a été le premier IP à être approuvé. Neuf autres IP l’ont ensuite été, dont certains sont actuellement considérés comme des traitements de première intention. Invirase a été reconnu comme étant utilisé actuellement dans des traitements de seconde et troisième intention, comme IP alternatif chez les patients présentant une intolérance ou qui ont connu des événements cliniques indésirables (p. ex. des diarrhées) ou présenté des analyses de laboratoire anormales (p. ex. augmentation des paramètres de la fonction hépatique ou des taux de lipides).
Il y a une certaine incertitude concernant une meilleure tolérabilité et l’amélioration du profil lipidique alléguées pour Invirase par rapport à celles d’autres IP, dans la mesure où les études comparatives de l’efficacité et de la tolérabilité de saquinavir versus d’autres IP (indinavir, lopinavir) présentent des limites en raison de leur conception et de l’adhésion au traitement (contrainte d’un nombre plus élevé de comprimés de SQV/r 1000mg/100mg bid). Cependant, certaines lignes directrices européennes mentionnent toujours Invirase en traitement de première intention.
Les résultats d’une étude approfondie de l’intervalle QT/QTc (NP 21249) chez des volontaires sains ont démontré une prolongation dose-dépendante des intervalles QT et PR avec la dose thérapeutique de 1000 mg de saquinavir renforcé par du ritonavir 100 mg bid au troisième jour et ont indiqué une prolongation maximale moyenne de l’intervalle QT de 18,86 millisecondes (ms) 12 heures après la prise de la dose, par comparaison à une prolongation de 12,18 ms 4 heures après la prise d’une dose unique de moxifloxacine 400 mg. Il n’y avait pas de mention de prolongation de l’intervalle QT >500 ms ni de torsades de points (TdP) dans cette étude. Il a été observé un cas de bloc atriovasculaire (AV) du premier degré, qui a entraîné une interruption du traitement.
La prolongation de l’intervalle QT observée dans cette étude était plus importante que celle observée avec le témoin moxifloxacine. Des études portant spécifiquement sur l’intervalle QT avec d’autres inhibiteurs de la protéase n’ont pas montré un tel degré de prolongation. Cependant, les comparaisons d’études croisées doivent être interprétées avec prudence, en raison des différences dans les médicaments utilisés dans les études, les doses choisies, les moments auxquels est réalisée la surveillance par ECG par rapport aux concentrations maximales dans le plasma, la conception, la réalisation et l’analyse.
Le TAMM a présenté des données d’ECG complémentaires et des analyses des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD ) de l’étude approfondie de l’intervalle QT/QTc et des données d’ECG issues de plusieurs études cliniques pharmacologiques.
Les valeurs supplémentaires d’intervalle QTc de l’étude NP 21249 indiquent un effet décroissant sur l’intervalle QTc après 12h et 20h, respectivement pour les doses de 1000/100mg et 1500/100mg de SQV/r. L’analyse post-hoc exploratoire des données PK/PD apporte une preuve de la nature dose-dépendante de l’effet qu’induit le SQV sur la prolongation de l’intervalle QTc, suggérant une relation linéaire entre la C max et l’augmentation de l’intervalle QTc observée. Les données d’ECG issues d’autres études cliniques pharmacologiques, bien que présentant des limites méthodologiques, n’ont montré aucun signe d’augmentations retardées et progressives des intervalles QT pour la dose de SQV/r de 1000/100mg administrée pendant 2 à 4 semaines. Globalement, aucun signe d’augmentations retardées et progressives des intervalles QT n’est décelable à partir des analyses complémentaires fournies.
Le risque hypothétique le plus élevé de prolongation de l’intervalle QT et d’arythmies pour les patients individuels pendant les phases d’exposition maximale au médicament, telles que la première semaine de traitement (comme l’indiquent les résultats de l’étude approfondie de l’intervalle QT/QTc
au 3 e jour) ou lors de la mise en place d’un traitement concomitant par des médicaments qui augmentent sensiblement l’exposition au SQV, a été confirmé par les données PK-PD complémentaires fournies.
Aucune nouvelle donnée de sécurité n’a été présentée pendant cet examen. Des données post- commercialisation ont indiqué un décès dû à des TdP en 1996 (avant l’adjonction de ritonavir pour renforcer l’effet d’Invirase). Ce cas présentait plusieurs facteurs confondants, notamment une médication concomitante avec des produits (méthadone, halopéridol, clindamycine, pyriméthamine, et sulfadiazine) qui sont connus pour entraîner une prolongation de l’intervalle QT et des TdP et qui sont désormais contre-indiqués. Deux autres cas de prolongation de l’intervalle QT ont été identifiés avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle QT: l’astémizole (en 1996, avant le renforcement) et Invirase/r-ciprofloxacine-LPV/r-diltiazem en 2007, après le renforcement). Il n’y a pas de rapport d’expérience post-commercialisation signalant une prolongation de l’intervalle PR ou un bloc AV (du 1 er,2 e, 3 e degré) associé à Invirase ou au traitement concomitant par Invirase/r dans le données post-commercialisation. Globalement, aucun signe cardiovasculaire n’a été détecté à partir des données post-commercialisation, mais l’exposition des patients avait été plutôt limitée (par comparaison avec l’exposition à d’autres IP) et une sous-déclaration ou une erreur de classification ne peut être exclue. La comparaison du saquinavir/r avec des IP plus récents et souvent prescrits, comme le lopinavir/r ou l’atazanavir, qui a fait apparaître un petit signal dans les études de l’intervalle QT, mais qui a mentionné davantage de cas de TdP pendant la période de post-commercialisation, est difficile.
Sur la base des éléments ci-dessus, le TAMM a soumis des données PK/PD obtenues chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH pour justifier une posologie initiale plus faible (à savoir 500/100 mg d’Invirase/r bid) pendant la première semaine chez des patients naïfs de traitement débutant une thérapie par Invirase renforcé par du RTV (suivie de la dose approuvée de 1000/100mg Invirase/r bid), constituant une mesure visant à minimiser le risque de prolongation de l’intervalle QT identifié pour ce groupe de patients considérés comme étant soumis au risque le plus élevé.
La posologie proposée est censée fournir la sécurité requise pendant la période de mise en place du traitement, ainsi qu’une efficacité adéquate chez les patients naïfs de traitement. Pour obtenir une confirmation supplémentaire d’une meilleure sécurité (en ce qui concerne la prolongation de l’intervalle QT) avec la nouvelle posologie tout en maintenant une efficacité similaire, le CHMP a demandé au TAMM de réaliser une étude clinique portant spécifiquement sur les propriétés pharmacocinétiques et sur la prolongation de l’intervalle QT chez des patients infectés par le VIH commençant un traitement de novo par l’association SQV/r. Le protocole de l’étude sera présenté au CHMP pour examen et accord.
De plus, et compte tenu du fait que des contre-indications pour l’utilisation concomitante d’Invirase avec des médicaments prolongeant l’intervalle QT sont déjà en place, le CHMP a convenu que le TAMM devait déclarer spécifiquement dans les rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR) les cas de prescription hors indications avec utilisation concomitante d’Invirase avec ces médicaments récemment contre-indiqués. Pour permettre cette surveillance étroite, le cycle des PSUR a été raccourci et ramené à une soumission annuelle.
En outre, le CHMP a convenu de faire figurer dans le RCP des recommandations détaillées pour une surveillance par ECG, étant donné que le risque de prolongation de l’intervalle QT chez les patients débutant le traitement par Invirase/r diffère de celui des patients sous traitement permanent par Invirase/r. Chez les patients présentant une augmentation cliniquement importante de l’intervalle QT avec le traitement concomitant, soit le traitement par Invirase renforcé par du RTV, soit le traitement concomitant ou les deux à la fois doivent être interrompus. Pour tenir compte du fait que des lignes directrices de traitement recommandent une posologie hors indications de SQV/rtv de 2000/100mg une fois par jour et que cette posologie, non approuvée, pourrait exposer les patients à un risque accru d’arythmies en raison d’une exposition plus élevée, le CHMP a accepté de renforcer les mises en garde relatives aux risques cardiovasculaires, pour mentionner clairement que la dose recommandée ne doit pas être dépassée.
Compte tenu de ces éléments, le rapport bénéfice-risque d’Invirase reste favorable pour les patients infectés par le VIH-1, lorsque le médicament est administré conformément aux recommandations susmentionnées et comme précisé dans les annexes du présent avis.
Considérant que
le comité a examiné la procédure de saisine, initiée au titre de larticle 20 du règlement CE n 7262004 pour Invirase par la Commission européenne
le comité a examiné toutes les données defficacité et de sécurité précliniques et cliniques fournies par le TAMM concernant le risque cardiovasculaire que présente Invirase
le comité a confirmé la preuve de la nature dose-dépendante de leffet quinduit le SQV sur la prolongation de lintervalle QTc, suggérant une relation linéaire entre la concentration maximale et laugmentation de lintervalle QTc observée, et donc un risque accru de prolongation de lintervalle QT et darythmies pour les patients individuels pendant les phases dexposition la plus élevée au produit, telles que la première semaine de traitement le comité, prenant en compte les données pharmacocinétiquespharmacodynamiques obtenues chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH, a conclu en faveur dune posologie initiale réduite à savoir 500100 mg dInviraser deux fois par jour pendant la première semaine chez les patients naïfs de traitement débutant une thérapie par Invirase renforcé par du RTV
le CHMP a estimé que les informations sur le produit pour Invirase doivent détailler davantage les précautions à prendre pour lutilisation en ce qui concerne la surveillance par ECG et renforcer la mise en garde indiquant que la dose recommandée dInvirase ne doit pas être dépassée. Un plan de gestion des risques a été accepté pour Invirase, incluant une étude clinique visant à déterminer leffet de la posologie modifiée de ritonavir renforcé par du saquinavir 500100 mg pendant la 1èresemaine, suivie de 1000100 mg pendant la seconde semaine sur lintervalle QTc et les propriétés pharmacocinétiques chez les patients infectés par le VIH. Laugmentation de la fréquence de soumission des PSURs ramenée à une base annuelle a également été incluse dans le plan de gestion des risques,
le comité a conclu, en conséquence, que le bénéfice reste supérieur aux risques dans lindication thérapeutique actuellement autorisée pour Invirase.
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| Substance(s) | Saquinavir |
| admission | Union européenne (France) |
| Fabricant | Roche Registration Ltd. |
| Narcotique | Non |
| Code ATC | J05AE01 |
| Groupe pharmacologique | Antiviraux à action directe |
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