Fraxiparine 1,0, oplossing voor injectie 9500 IE anti Xa/ml

Fraxiparine is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten te voorkomen (trombose), of helpt ook bij het oplossen van ontstane bloedstolsels. Dit type geneesmiddel wordt antitrombotisch middel genoemd.

Dit middel bevat nadroparinecalcium, een zogenaamde laag moleculair gewicht heparine, en wordt gebruikt ter voorkoming en ter behandeling van een ziekte die wordt veroorzaakt door bloedstolsels.

• u bent allergisch voor een van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6.
• als bij u een verlaging van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die helpen bij het stollen van het bloed) is geconstateerd die veroorzaakt werd door een eerdere behandeling met nadroparine;
• als u bloedingen of een bloederziekte heeft door stollingsstoornissen of door een verlaagd aantal bloedplaatjes, tenzij bij u bloedstolsels zijn geconstateerd;
• als u een ernstige verhoogde bloeddruk heeft;
• als u een bloedende maag- of darmzweer heeft;
• als u een aandoening heeft van het oognetvlies, veroorzaakt door verhoogde bloeddruk of diabetes;
• bij operaties aan de hersenen, het oog of het ruggenmerg;
• als u een lumbale punctie ondergaat (aftappen van vocht uit een holte onderaan een ruggenwervel);
• als u een plaatselijke verdoving krijgt door middel van bijvoorbeeld een “ruggenprik” (bij een geplande (electieve) chirurgische ingreep);

• als u een bloeding in de hersenen heeft gehad (Cerebrovasculair Accident ofwel CVA);
• als u een bacteriële hartinfectie heeft (infectieuze endocarditis);
• als u ernstige stoornissen in de werking van de nieren heeft. U mag dit middel dan niet gebruiken voor de behandeling van aandoeningen die worden veroorzaakt door bloedstolsels, een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris) of een bepaalde vorm van hartinfarct (non-Q-wave myocardinfarct).

Vertel uw arts als u denkt dat één van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Indien dit het geval is, mag u dit middel niet gebruiken.

Voordat u dit middel gebruikt moet uw arts het volgende weten:

	als u een risico heeft op bloedingen (hemorragie) bijvoorbeeld door:
-	een maag- of darmzweer
-	bloedingsstoornissen
-	ernstig verhoogde bloeddruk
-	bloedvat (vasculaire) aandoening van het vaatvlies en netvlies van het oog (chorioretina)
-	recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of oog
	als u een nier- of leverziekte heeft;
	als u andere medicijnen gebruikt die bloedstolling kunnen veroorzaken.

Vertel uw arts als u denkt dat één van bovenstaande gevallen op u van toepassing is.

Het is niet bekend of dit middel veilig is of voldoende werkt wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen met kunstkleppen in het hart (zie ook rubriek Zwangerschap en borstvoeding).

Omstandigheden waarbij u moet opletten

Dit middel kan bestaande toestanden erger maken, of kan ernstige bijwerkingen veroorzaken. U moet opletten voor bepaalde verschijnselen terwijl u dit middel gebruikt om het risico op problemen te verminderen. Zie voor de omstandigheden waarbij u moet opletten rubriek 4.

• zeer zelden komt afsterven van de huid (huidnecrose) op de plaats van de injectie voor. Het wordt voorafgegaan door bloeduitstortinkjes (purpura) of geïnfecteerde of pijnlijke rode (erythemateuze) vlekken, al dan niet met algemene verschijnselen. In zulke gevallen moet de behandeling onmiddellijk worden gestopt.

Uw bloed zal regelmatig getest worden:

• in zeldzame gevallen kan dit middel afname van het aantal bloedplaatjes in uw bloed veroorzaken;
• dit middel kan de kaliumwaarden in het bloed verhogen. Uw bloed zal regelmatig getest worden in geval van diabetes, een ernstig nierziekte of indien u andere geneesmiddelen gebruikt die de kaliumwaarden kunnen beïnvloeden.

Spinale/epidurale anesthesie (ruggenprik)/spinale punctie (afname van vocht met holle naald) en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen

Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op signalen en klachten van neurologische achteruitgang, zoals rugpijn, gevoelsdeficit, motorisch deficit (doof gevoel en zwakte in de onderste ledematen), darm en/of blaasdisfunctie. Patiënten moeten direct contact opnemen met hun arts als ze een van deze klachten ondervinden.

Gebruik bij kinderen en adolescenten

Dit middel is niet onderzocht bij kinderen. Gebruik bij kinderen en adolescenten wordt daarom niet aanbevolen.

Gebruik bij oudere patiënten

Als u ouder bent dan 65 jaar zal uw arts voor de start van de behandeling uw nierfunctie controleren.

Gebruikt u naast Fraxiparine nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen voorschrift nodig heeft.

Tijdens het gebruik van Fraxiparine kan er een wisselwerking ontstaan bij gelijktijdige toediening van de volgende middelen:

• orale antistollingsmiddelen (anticoagulantia) (middelen die worden gebruikt om te voorkomen dat zich bloedstolsels vormen in de aders en de verschillende ruimten van het hart);
• systemische (gluco-)corticosteroïden (bijnierschorshormonen; middelen die worden gebruikt bij diverse ziektebeelden zoals MS, astma en COPD, eczeem);
• acetylsalicylzuur (middel dat pijnstillend, koortsverlagend en ontstekingsremmend werkt) of andere salicylaten (middelen die pijnstillend, koortswerend, ontstekingsremmend en bloedverdunnend werken);
• niet-steroïdale ontstekingsremmers (zijn ontstekingsremmende geneesmiddelen die niet behoren tot de groep van de corticosteroïden. Ze worden vaak toegepast bij acute pijn (bijvoorbeeld een blessure) of chronische gewrichtspijn (reuma) en aanvallen van jicht).
• trombocytenaggregatieremmers (middelen die worden gebruikt ter voorkoming van bloedklontering).

De resultaten van schildklieronderzoek kunnen worden beïnvloed. Het is mogelijk dat de hoeveelheid schildklierhormoon in uw bloed toeneemt.

Wees voorzichtig bij het gebruik van bepaalde suikers (dextran). Dextran kan er namelijk voor zorgen dat de werking van dit geneesmiddel wordt versterkt.

Zwangerschap en borstvoeding

Wilt u zwanger worden, bent u zwanger of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.

Er is beperkte informatie over de veiligheid van dit middel bij zwangere vrouwen en tijdens borstvoeding. Dit middel kan beter niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap en borstvoeding, tenzij er goede redenen voor zijn. Uw arts zal de voordelen voor u afwegen tegen het mogelijke risico voor uw baby.

Het is niet bekend of dit middel veilig is of voldoende werkt wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen met kunstkleppen in het hart.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Er zijn geen gegevens over de effecten van nadroparine op de rijvaardigheid of de mogelijkheid om machines te bedienen bekend.

Dit middel bevat latex

De beschermhuls van de naald kan latex bevatten.

Vertel het uw arts als u allergisch bent voor latex.

Hoeveel moet u gebruiken

Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

De duur, dosering en volume worden door uw arts vastgesteld. Hieronder zijn de gebruikelijke doseringen weergegeven. Het voorschrift van uw arts kan hier echter van afwijken.

Ter voorkoming van een ziekte die wordt veroorzaakt door bloedstolsels

Eenmaal daags een onderhuidse injectie van 0,3 ml gedurende 7 tot 10 dagen.

Behandeling van een ziekte die wordt veroorzaakt door bloedstolsels

De dosis bedraagt 171 IE anti Xa per kg lichaamsgewicht per dag gedurende 10 dagen.

Deze dosis kan tweemaal per dag als onderhuidse injectie van 86 IE anti Xa per kg lichaamsgewicht.

Ter voorkoming van verschijnselen ten gevolge van bloedstolsels bij nierdialyse

De dosering wordt per patiënt ingesteld. Deze dosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht, de kans op bloedingen, de duur en het verloop van de dialyse. Fraxiparine wordt gegeven als één enkele injectie in de arteriële lijn aan het begin van iedere dialyse.

Behandeling van een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris) of een bepaalde vorm van hartinfarct (non-Q-wave myocardinfarct)

De dosering wordt per patiënt ingesteld. Deze dosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht. De eerste dosis wordt op basis van 86 IE anti Xa per kg lichaamsgewicht toegediend als intraveneuze injectie (in een ader). Fraxiparine wordt tweemaal per dag toegediend in combinatie met acetylsalicylzuur, de dosering hiervan is 325 mg per dag.

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis

Wanneer u een sterk verminderde werking heeft van de nieren en u krijgt Fraxiparine voorgeschreven ter voorkoming van een ziekte die wordt veroorzaakt door bloedstolsels, zal uw arts de dosering zo nodig aanpassen.

Wanneer u een matig verminderde werking heeft van de nieren en u krijgt Fraxiparine voorgeschreven dan zal uw arts de dosering zo nodig aanpassen bij:

• het voorkomen van een ziekte die wordt veroorzaakt door bloedstolsels. Bij het voorkomen van een ziekte die wordt veroorzaakt door bloedstolsels zal uw arts de dosering ook aanpassen bij een ernstige verminderde werking van de nieren.
• de behandeling van een ziekte die wordt veroorzaakt door bloedstolsels, een beklemmend pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris) of een bepaalde vorm van hartinfarct (non-Q-wave myocardinfarct).

Hoe wordt dit middel toegediend

• Dit middel wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de buikstreek. Indien een injectie in de onderbuik niet mogelijk is, vraag dan uw verpleegkundige of uw arts om advies. Vermijd daarbij de omgeving van een eventueel bestaande wond.
• Om bepaalde vormen van een hartaanval te behandelen, zal uw arts de eerste dosering in een ader (intraveneus) geven.
• De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt. Er zijn verschillende spuiten voor de doseringen van 0,3/0,4/0,6/0,8 en 1,0 ml. Sommige mensen moeten echter eerst het volume in de spuit aanpassen. Uw arts zal het u vertellen als dit voor u van toepassing is. Voor de stapsgewijze instructies zie de informatie onder rubriek 7.
• Injecteer dit middel niet in een spier.
• De aanwezige luchtbel in de injectiespuit niet verwijderen.

Neem voor advies zo snel mogelijk contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans op een bloeding bestaat.

Injecteer de dosering direct als u eraan denkt. Of wacht, als het bijna tijd is voor de volgende dosering, tot dat tijdstip. Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt wat u moet doen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel

Gebruik dit middel zo lang het door uw arts is voorgeschreven. Stop niet tenzij uw arts u dit heeft gezegd. Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een hogere kans op het ontwikkelen van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of van uw longen. Of u heeft kans dat uw bloedstolsels nog niet opgelost zijn en dat de behandeling van de aandoeningen die veroorzaakt worden door bloedstolsels nog niet voltooid is. Licht uw arts of apotheker in voordat u stopt.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Zoals elk geneesmiddel kan dit middel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Omstandigheden waarbij u moet oppassen

Overgevoeligheidsreacties: deze komen zeer zelden voor bij mensen die dit middel gebruiken. Verschijnselen zijn:

• bultjes en jeukende huiduitslag (galbulten)
• zwelling, soms van het gezicht of de mond (angio-oedeem), kan moeilijkheden met de ademhaling veroorzaken

Neem onmiddellijk contact op met uw arts indien u een van deze verschijnselen krijgt. Stop met het gebruik van dit middel.

De belangrijkste bijwerking van de behandeling met dit middel is het optreden van bloedingen.

Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiënten):

• bloedingen; deze kunnen optreden op de plaats waar de onderhuidse injectie wordt gegeven of op andere plaatsen
• kleine bloeduitstortingen (hematomen) op de injectieplaats

Vaak (minder dan 1 op de 10 patiënten):

• roodheid, zwellingsreactie op de injectieplaats Uit bloedtesten:
• lever functioneert niet zo goed als zou moeten (verhoging van bepaalde leverenzymen in het bloed)

Zelden (minder dan 1 op de 1.000 patiënten):

• huiduitslag (rash), huiduitslag met hevige jeuk (netelroos) en vorming van bultjes (galbulten) (urticaria), roodheid (erytheem), jeuk (pruritus)
• neerslag van calciumzouten (calcinose) ter hoogte van de injectieplaats, met name bij patiënten met een slechte nierwerking

Uit bloedtesten:

• bloedafwijking met als verschijnselen blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie), verhoogd aantal bloedplaatjes (trombocytose)

Zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 patiënten):

• afsterven van huidweefsel op de plaats van de injectie (huidnecrose). Als dit zich voordoet, moet u de behandeling onmiddellijk stoppen (zie ook rubriek “Omstandigheden waarbij u moet opletten”)
• overgevoeligheidsreacties

een aanhoudende pijnlijke erectie van de penis (priapisme). Als dit zich voordoet, moet u uw arts onmiddellijk waarschuwen. U kunt een behandeling nodig hebben om serieuze complicaties te voorkomen.

Uit bloedtesten:

• toename van bepaalde bloedcellen (eosinofiele cellen) na het stoppen van de behandeling
• te hoog kaliumgehalte in het bloed (hyperkaliëmie)

Krijgt u veel last van een bijwerking? Of heeft u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket op de verpakking na “houdbaar t/m:”. Daar staan een maand en een jaar. De laatste dag van de maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

• De voorgevulde spuiten uit Polen bewaren beneden 30°C.
• De voorgevulde spuiten uit Tsjechië bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Gebruik dit middel niet als u merkt dat de oplossing deeltjes en/of verkleuring (anders dan de kleurloze of lichtgele kleur) bevat.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu.

• De werkzame stof in dit middel is nadroparinecalcium.
• De andere stoffen in dit middel zijn water voor injectie, verdund zoutzuur en/of calciumhydroxide om de pH in te stellen.

Hoe ziet Fraxiparine eruit en hoeveel zit er in een verpakking

Fraxiparine is een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in een voorgevulde spuit met een veiligheidssysteem dat dient om te voorkomen dat iemand zich na gebruik per ongeluk aan de naald kan prikken.

Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 10 voorgevulde spuiten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Registratiehouder/ompakker:

Euro Registratie Collectief b.v. Van der Giessenweg 5

2921 LP Krimpen a/d IJssel

Fabrikant:

Glaxo Wellcome Production 1 Rue de l’Abbaye

F-76960 Notre Dame de Bondeville Frankrijk

In het register ingeschreven onder

RVG 111536//11876 Fraxiparine 0,3, oplossing voor injectie 2850 IE anti Xa/0,3 ml (Polen)

RVG 113410//11876 Fraxiparine 0,3, oplossing voor injectie 2850 IE anti Xa/0,3 ml (Tsjechië) RVG 111537//15963 Fraxiparine 0,4, oplossing voor injectie 3800 IE anti Xa/0,4 ml (Polen) RVG 111523//11877 Fraxiparine 0,6, oplossing voor injectie 5700 IE anti Xa/0,6 ml (Polen) RVG 111538//15965 Fraxiparine 0,8, oplossing voor injectie 7600 IE anti Xa/0,8 ml (Polen) RVG 111525//11878 Fraxiparine 1,0, oplossing voor injectie 9500 IE anti Xa/ml (Polen)

Naam van dit geneesmiddel in het land van herkomst:

Polen: Fraxiparine 0,3 ml / 0,4 ml / 0,6 ml / 0,8 ml /1 ml

Tsjechië: Fraxiparine 0,3 ml

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in maart 2013.

Euro Registratie Collectief b.v., 190112-0112

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (www.cbg-meb.nl).

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Eenmaal daags subcutaan 0,3 ml gedurende 7 tot 10 dagen of totdat de patiënt geheel gemobiliseerd is. De eerste injectie kan het beste 12 uur voor de ingreep gegeven worden, de tweede gift 12 uur na de operatie, vervolgens eenmaal daags.

Bij gipsimmobilisatie na onderbeentraumata moet worden gestart op de dag van het aanbrengen van het gips. Deze behandeling moet worden gecontinueerd tot en met de dag dat het gips wordt verwijderd.

De dosis bedraagt 171 IE anti Xa/kg lichaamsgewicht per dag subcutaan gedurende 10 dagen.

Deze dosis kan worden toegediend via tweemaal daagse injectie van 86 IE anti Xa/kg lichaamsgewicht.

Voor deze dosering kan gebruik worden gemaakt van onderstaand schema:

Lichaamsgewicht

Initiële dosering

Aantal IE anti Xa

(kg)	Fraxiparine
< 50	tweemaal daags 0,4 ml	2 x 3.800
50-59	tweemaal daags 0,5 ml	2 x 4.750
60-69	tweemaal daags 0,6 ml	2 x 5.700
70-79	tweemaal daags 0,7 ml	2 x 6.650
80-89	tweemaal daags 0,8 ml	2 x 7.600
> 90	tweemaal daags 0,9 ml	2 x 8.550

Fraxiparine moet tweemaal daags subcutaan worden toegediend (elke 12 uur) in combinatie met acetylsalicylzuur in een dosering tot 325 mg per dag.

De initiële dosis moet worden gegeven als een intraveneuze bolusinjectie van 86 IE anti Xa/kg, gevolgd door subcutane injecties van 86 IE anti Xa/kg. De gebruikelijke duur van de behandeling bedraagt 6 dagen.

Lichaamsgewicht	Initiële	Onderhoudsdosering	Aantal IE anti Xa
(kg)	i.v. bolusdosering	subcutane injectie
< 50	0,4 ml	tweemaal daags 0,4 ml	2 x 3.800
50-59	0,5 ml	tweemaal daags 0,5 ml	2 x 4.750
60-69	0,6 ml	tweemaal daags 0,6 ml	2 x 5.700
70-79	0,7 ml	tweemaal daags 0,7 ml	2 x 6.650
80-89	0,8 ml	tweemaal daags 0,8 ml	2 x 7.600
90-99	0,9 ml	tweemaal daags 0,9 ml	2 x 8.550
≥100	1,0 ml	tweemaal daags 1,0 ml	2 x 9.500

Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar)

Fraxiparine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar aangezien er onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid zijn.

Oudere patiënten

Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk tenzij de patiënt een nierfunctiestoornis heeft. Bij oudere patiënten wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling de nierfunctie te bepalen (zie rubriek hieronder voor patiënten met nierfunctiestoornis en rubriek 5.2).

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Profylaxe van trombo-embolische aandoeningen

In het geval van profylaxe van trombo-embolische aandoeningen is een verlaging van de dosering niet nodig bij patiënten met een milde nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥50 ml/min).

Matige tot ernstige nierfunctiestoornis wordt geassocieerd met verhoogde blootstelling aan nadroparine. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op trombo-embolisme en hemorragie.

Indien een vermindering van de dosering door een voorschrijvende arts wordt overwogen, rekening houdend met de individuele risicofactoren voor hemorragie en trombo-embolisme, moet bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatineklaring > 30 ml/min en < 50 ml/min) de dosis met 25% tot 33% worden verlaagd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) moet de dosis met 25% tot 33% worden verlaagd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Behandeling van trombo-embolische aandoeningen, instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct

Verlaging van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde nierfunctiestoornis (creatineklaring > 50 ml/min).

Matige tot ernstige nierfunctiestoornis wordt geassocieerd met verhoogde blootstelling aan nadroparine. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op trombo-embolisme en hemorragie.

Indien een vermindering van de dosering door een voorschrijvende arts wordt overwogen, rekening houdend met de individuele risicofactoren voor hemorragie en trombo-embolisme, moet bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30 ml/min en < 50 ml/min) de dosis met 25% tot 33% worden verlaagd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Nadroparine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).

Wijze van toedienen van de subcutane injectie

Plaats van de injectie:

Injectie bij voorkeur in het subcutane weefsel van de anterolaterale en postlaterale buikgordel - buiten de peri-umbilicale streek. Het anterolaterale gedeelte van het bovenbeen kan als alternatieve toedieningsplaats dienen. De omgeving van een eventueel bestaande wond vermijden.

• overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
• trombocytopenie door nadroparine in de medische voorgeschiedenis
• actieve bloedingen of verhoogde kans op hemorragische diathese door stollingsstoornissen, behalve bij gedissemineerde intravasale stolling (DIC)
• ernstige hypertensie
• bloedverlies uit de tractus digestivus door bijvoorbeeld ulcus pepticum
• retinopathie door hypertensie of diabetes
• operaties aan de hersenen, het oog of het ruggenmerg
• lumbale punctie
• hemorragisch cerebrovasculair accident (CVA)
• acute infectieuze endocarditis
• ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) bij patiënten die nadroparine in doseringen krijgen voor de behandeling van trombo-embolische aandoeningen, instabiele angina pectoris of non-Q-wave myocardinfarct
• (loco)regionale anesthesie bij electieve chirurgische ingrepen waarbij een LMWH wordt voorgeschreven voor therapeutisch gebruik.

Bij prematuren en kinderen onder de drie jaar kan geen gebruik worden gemaakt van de (ook in de handel zijnde) injectieflacons van 2, 5 en 15 ml, aangezien deze benzylalcohol bevatten.

Nadroparine verlengt de protrombinetijd. Hiermee moet rekening gehouden worden indien nadroparine wordt gecombineerd met anticoagulantia zoals bijvoorbeeld coumarinederivaten.

De anti Xa-activiteiten van de LMWH’s zijn onderling niet vergelijkbaar. Bij overschakeling kan aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn.

Niet intramusculair toedienen.

Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)

Vanwege de mogelijkheid van HIT, moet het trombocytenaantal worden gecontroleerd tijdens de duur van de nadroparine behandeling.

LMWH’s kunnen trombocytopenie veroorzaken. In zeldzame gevallen is deze trombocytopenie ernstig en kan wellicht geassocieerd zijn met arteriële of veneuze trombose. Een dergelijke diagnose moet worden overwogen bij de volgende bij de volgende situaties:

• trombocytopenie
• elke significante vermindering van het trombocytenaantal (30 tot 50% van de uitgangswaarde)
• verslechtering van de initiële trombose tijdens de therapie
• ontstaan van trombose tijdens de therapie
• uitgebreide intravasculaire coagulatie

In dit geval moet de nadroparinebehandeling worden gestopt.

Deze effecten zijn waarschijnlijk van een immuno-allergische oorsprong en in het geval van een eerste behandeling, worden deze gewoonlijk gemeld tussen de 5e en de 21e dag van de behandeling. Maar dit kan ook eerder gebeuren indien er een medische voorgeschiedenis is van HIT.

Indien er een medische voorgeschiedenis van trombocytopenie met heparine bestaat (of door standaard of door LMWH), kan behandeling met nadroparine zo nodig worden overwogen. In dergelijke gevallen moet zorgvuldige klinische opvolging en het bepalen van het trombocytenaantal ten minste dagelijks worden gedaan. Indien trombocytopenie optreedt, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet.

Indien trombocytopenie met heparine optreedt (of door standaard of door het LMWH), moet vervanging met een andere anti-trombotische klasse worden overwogen. Indien niet beschikbaar, kan vervanging met een ander LMWH worden overwogen indien de toediening van heparine noodzakelijk is. In dergelijke gevallen moet het trombocytenaantal ten minste dagelijks worden gecontroleerd en de behandeling moet zo snel mogelijk worden gestopt. Dit omdat na vervanging gevallen van initiële voortzetting van trombocytopenie zijn gemeld (zie rubriek 4.3).

In-vitro plaatjes aggregatie testen hebben beperkte waarde in de diagnose van HIT.

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van nadroparine bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen zoals bij:

• leverinsufficiëntie
• ernstige arteriële hypertensie
• voorgeschiedenis van ulcera van het maag-darmkanaal of andere aandoeningen waarbij bloedingen kunnen optreden
• vasculaire aandoening van de chorioretina
• gedurende de postoperatieve periode volgend na operatie van de hersenen, ruggenmerg of oog

Nierfunctiestoornis

Van nadroparine is bekend dat het voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden en dat dit resulteert in verhoogde nadroparine blootstelling bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Patiënten met nierfunctiestoornis hebben een verhoogd risico op bloeding en moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Het besluit of een vermindering van de dosering geschikt is voor patiënten met een creatinineklaring van 30 tot 50 ml/min, moet worden gebaseerd op beoordeling van een arts van het individuele patiëntenrisico op bloeding versus het risico op trombo-embolisme (zie rubriek 4.2).

Oudere patiënten

Bij oudere patiënten wordt aangeraden voor de behandeling de nierfunctie te bepalen.

Hyperkaliëmie

Nadroparine kan de adrenale secretie van aldosteron verlagen, hetgeen kan leiden tot hyperkaliëmie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde plasmakaliumspiegels, of met een verhoogd risico hierop, zoals patiënten met diabetes mellitus, chronische nierinsufficiëntie, patiënten met reeds aanwezige metabole acidose of patiënten behandeld met geneesmiddelen die mogelijk hyperkaliëmie veroorzaken (bijv. angiotensine converting enzyme (ACE-) remmers, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID’s)).

De kans op hyperkaliëmie neemt toe met de duur van de therapie, maar is meestal reversibel. Plasmakaliumspiegels moeten bij risicopatiënten gecontroleerd worden.

Spinale/epidurale anesthesie/spinale punctie en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen

Bij patiënten die spinale- of epidurale anesthesie ondergaan, is het gebruik van LMWH wellicht zelden geassocieerd met hematomen die kunnen resulteren in verlengde of permanente paralyse. Het risico op spinale/epidurale hematomen wordt verhoogd door het inbrengen van epidurale katheters of door het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die hemostase kunnen veroorzaken. Dit omvat NSAID’s, trombocytenaggregatieremmers of andere anticoagulantia. Het risico wordt ook verhoogd door traumatische of herhaalde epidurale of spinaal lumbale punctie.

Daarom moet tot het gelijktijdig voorschrijven van een blokkade van het centraal zenuwstelsel en van een anticoagulantietherapie worden besloten, na zorgvuldige individuele voordeel/risico-afweging in de volgende situaties:

• bij patiënten reeds behandeld met anticoagulantia moeten de voordelen van een blokkade van het centraal zenuwstelsel zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s;
• bij patiënten ingeroosterd voor electieve chirurgie met blokkade van het centraal zenuwstelsel moeten de voordelen van anticoagulantietherapie zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s.

In geval patiënten een lumbaalpunctie, spinale anesthesie of epidurale anesthesie ondergaan, moet een minimum van 12 uur zitten tussen het moment waarop de nadroparine injectie in profylactische doseringen wordt toegediend of 24 uur bij de dosering voor de behandeling, en het inbrengen of verwijderen van de spinale/epidurale katheter of naald. Hierbij moeten kenmerken van het product en het patiëntenprofiel meegewogen worden. Voor patiënten met een nierfunctiestoornis moeten langere intervallen worden overwogen. Een vervolg dosis mag niet binnen vier uur gegeven worden. Het opnieuw starten van de toediening van nadroparine moet worden uitgesteld tot na afronding van de chirurgische ingreep.

Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op signalen en klachten van neurologische achteruitgang, zoals rugpijn, gevoelsdeficit, motorische deficit, (doof gevoel en zwakte in de onderste ledematen), darm- en/of blaasdisfunctie. Als er zich een neurologisch probleem voordoet, is dringende behandeling hiervan noodzakelijk. Verpleegkundigen moeten erin getraind worden dergelijke signalen en klachten waar te nemen. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om direct contact met hun arts op te nemen als ze een van deze klachten ondervinden.

Bij vermoede signalen of klachten van spinale hematomen moet direct dringend een diagnose gesteld worden en moet direct behandeling volgen, waaronder decompressie van het ruggenmerg.

Als er tijdens het plaatsen van de katheter een aanzienlijke of duidelijke bloeding heeft plaatsgevonden, dan moet een zorgvuldige voordeel/risico-afweging plaatsvinden voordat met de heparinebehandeling wordt begonnen of deze wordt voortgezet.

Salicylaten, NSAID’s en trombocyten-aggregatieremmers

Bij de profylaxe of de behandeling van veneuze trombo-embolische aandoeningen en in de preventie van klontering tijdens haemodialyse is het gelijktijdig gebruik van nadroparine met acetylsalicylzuur, andere salicylaten, NSAID’s en trombocytenaggregatieremmers niet aanbevolen omdat het het risico op bloeding kan verhogen. Wanneer zulke combinaties niet kunnen worden voorkomen, moet zorgvuldige klinische en biologische monitoring plaatsvinden. In klinische studies voor de behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct was nadroparine gecombineerd met acetylsalicylzuur in een dosering tot 325 mg/dag (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

Preventie hartkleptrombose

De veiligheid en werkzaamheid van nadroparine als tromboprofylaxe bij zwangere vrouwen met artificiële hartkleppen is niet vastgesteld. Therapeutisch falen is gerapporteerd bij zwangere vrouwen die een LMWH voor de preventie van kleptrombose kregen toegediend (zie rubriek 4.6).

Huidnecrose

Huidnecrose komt zeer zelden voor. Het wordt voorafgegaan door purpura of geïnfiltreerde of pijnlijke erythemateuze vlekken, al dan niet met algemene verschijnselen. In zulke gevallen moet de behandeling onmiddellijk worden gestopt.

Latexallergie

Het beschermhulsje van de naald van de voorgevulde spuit kan droog natuurrubber bevatten. Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij personen die gevoelig zijn voor latex.

Nadroparine moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten die orale anticoagulantia, systemische (gluco-)corticosteroïden en dextan gebruiken. Bij patiënten die behandeld worden met nadroparine en bij wie gestart wordt met orale anticoagulantia (vitamine-K-antagonisten), moet de nadroparinebehandeling voortgezet worden totdat de International Normalisation Ratio (INR) is gestabiliseerd rondom de streefwaarde.

Het gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur (of andere salicylaten), NSAID’s, en trombocytenaggregatieremmers wordt niet aanbevolen omdat deze middelen het risico op bloeding kunnen verhogen (zie rubriek 4.4).

In klinische studies voor de behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct was nadroparine gecombineerd met acetylsalicylzuur in een dosering tot 325 mg/dag (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Schildklieronderzoek kan worden beïnvloed. Het is mogelijk dat de hoeveelheid vrij thyroxine in het bloed toeneemt.

Er zijn geen gegevens over de effecten van nadroparine op de rijvaardigheid of de mogelijkheid om machines te bedienen bekend.

De belangrijkste bijwerking van behandeling met nadroparine is een bloeding (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De volgende classificatie wordt gehanteerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥ 1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse	Bijwerkingen	Frequentie
Bloed- en	hemorragische tekenen op	zeer vaak
lymfestelselaandoeningen	diverse plaatsen (inclusief
	gevallen van spinale
	hematomen), vaker voorkomend
	bij patiënten met andere
	risicofactoren op bloedingen (zie
	rubriek 4.3)
	trombocytopenie, (inclusief HIT)	zelden
	(zie rubriek 4.4), trombocytose
	reversibele eosinofilie na staken	zeer zelden
	van de behandeling
Immuunsysteemaandoeningen	overgevoeligheidsreacties	zeer zelden
	(waaronder angio-oedeem en
	cutane reacties), anafylactoïde
	reactie
Voedings- en	reversibele hyperkaliëmie	zeer zelden
stofwisselingsstoornissen	gerelateerd aan heparine-
	geïnduceerde
	aldosteronsuppressie, in het
	bijzonder bij risicopatiënten (zie
	rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen	verhoging van transaminasen,	vaak
	meestal van voorbijgaande aard

Voortplantingsstelsel- en	priapisme	zeer zelden
borstaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen	rash, urticaria, erytheem, pruritus	zelden
	huidnecrose gewoonlijk op de	zeer zelden
	plaats van de injectie (zie rubriek
	4.4)
Algemene aandoeningen en	kleine hematomen op de plaats	zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen	van de injectie*
	reactie op de plaats van de	vaak
	injectie
	calcinose op de plaats van de	zelden
	injectie**

• In sommige gevallen ontstaan vaste noduli die niet gerelateerd zijn aan het inspuiten van een heparine. Gewoonlijk verdwijnen deze noduli weer na een paar dagen.
• Calcinose komt vaker voor bij patiënten met een afwijkende calciumfosfaathuishouding, met name bij patiënten met chronisch nierfalen.

Werkingsmechanisme

Nadroparine is een antitrombotisch middel waarvan de werking, gemeten naar de anti Xa-activiteit, langer duurt dan bij gewone heparine. Na toediening verhoogt nadroparine het remmende effect op factor Xa met een geringer effect op stollingsparameters, zoals de trombinetijd en APTT, dan gewone heparine in de geadviseerde dosering.

Farmacodynamische effecten

Nadroparine, een LMWH, is een glycosaminoglycaan met een sterkere anti Xa activiteit (95-130 IE anti Xa/mg) en een zwakkere activiteit ten aanzien van factor IIa (minder dan 45 IE/mg) dan gewoon natrium- of calciumheparine. Het moleculair gewicht bedraagt ± 4.500 Dalton. Nadroparine beïnvloedt factor Xa meer dan factor IIa. De anti-Xa/anti-IIa ratio ligt tussen 2,5 en 4.

De farmacokinetische parameters worden bepaald door de anti Xa-activiteit.

Absorptie

Na subcutane toediening wordt de maximale plasmaspiegel (Cmax) na ongeveer 4-6 uur (Tmax) bereikt. De biologische beschikbaarheid is hoog, gemiddeld > 90%.

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd na subcutane toediening is ongeveer 3,5 uur.

Echter, de anti Xa-activiteit is nog meetbaar gedurende minimaal 18 uur na injectie van 1.900 IE anti Xa.

Patiënten met nierfunctiestoornissen

In een klinisch onderzoek naar de farmacokinetiek van nadroparine na intraveneuze toediening bij patiënten met verschillende mate van nierfunctiestoornis, werd een correlatie gevonden tussen nadroparineklaring en creatinineklaring. Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 36-43 ml/min), waren zowel de gemiddelde AUC als de halfwaardetijd toegenomen met respectievelijk 52% en 39% in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Bij deze patiënten was de gemiddelde plasmaklaring van nadroparine verminderd tot 63% van het totaal. In de studie werden grote verschillen tussen individuen waargenomen. Bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 10-20 ml/min) waren zowel de gemiddelde AUC als de halfwaardetijd toegenomen met respectievelijk 95% en 112% in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De plasmaklaring bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was verminderd tot 50% van die waargenomen bij patiënten met normale nierfunctie. Bij een zeer ernstige nierfunctiestoornis behandeld met hemodialyse (creatinineklaring 3-6 ml/min) waren zowel de gemiddelde AUC als de halfwaardetijd toegenomen met respectievelijk 62% en 65% in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De plasmaklaring in hemodialyse patiënten met zeer ernstige nierfunctiestoornis was verminderd tot 67% van die waargenomen bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

calciumhydroxide en/of verdund zoutzuur om de pH in te stellen (5 tot 7,5) water voor injectie

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket op de verpakking na “houdbaar t/m:”. Daar staan een maand en een jaar. De laatste dag van de maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

6.4	Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
	De voorgevulde spuiten uit Polen bewaren beneden 30°C.
	De voorgevulde spuiten uit Tsjechië bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren.
6.5	Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 10 voorgevulde spuiten.

Productnaam	Toedieningsvorm	Nadroparine
		(IE anti Xa)
Fraxiparine 0,3	Voorgevulde spuit	2.850
Fraxiparine 0,4	Voorgevulde spuit	3.800

Fraxiparine 0,6	Voorgevulde gegradueerde spuit*	5.700
Fraxiparine 0,8	Voorgevulde gegradueerde spuit*	7.600
Fraxiparine 1,0	Voorgevulde gegradueerde spuit*	9.500

*De gegradueerde spuiten zijn bedoeld om een gewichtsafhankelijke dosis toe te dienen.

Nadroparine oplossing voor injectie moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuring. Indien visuele afwijkingen worden gezien, het product niet gebruiken.

Bij doseringen met Fraxiparine 0,5, 0,7 en 0,9 dient voorafgaand aan de toediening het volume in de voorgevulde spuit te worden aangepast door eerst de overtollige vloeistof uit de spuit te verwijderen.

Instructies voor subcutane toediening zijn opgenomen in de bijsluiter.

Na gebruik de veiligheidshuls over het spuitje in de richting van de naald schuiven totdat u “klik” hoort. De veiligheidshuls is nu vergrendeld en de naald is afgeschermd.

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Registratiehouder/ompakker:

Euro Registratie Collectief b.v. Van der Giessenweg 5

2921 LP Krimpen a/d IJssel

RVG 111536//11876 Fraxiparine 0,3, oplossing voor injectie 2850 IE anti Xa/0,3 ml (Polen) RVG 113410//11876 Fraxiparine 0,3, oplossing voor injectie 2850 IE anti Xa/0,3 ml (Tsjechië) RVG 111537//15963 Fraxiparine 0,4, oplossing voor injectie 3800 IE anti Xa/0,4 ml (Polen) RVG 111523//11877 Fraxiparine 0,6, oplossing voor injectie 5700 IE anti Xa/0,6 ml (Polen) RVG 111538//15965 Fraxiparine 0,8, oplossing voor injectie 7600 IE anti Xa/0,8 ml (Polen) RVG 111525//11878 Fraxiparine 1,0, oplossing voor injectie 9500 IE anti Xa/ml (Polen)

Deze informatie voor de medische beroepsgroep is voor de laatste keer goedgekeurd in maart 2013.

Euro Registratie Collectief b.v., 190112-0112

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen: www.cbg-meb.nl.