Pegfilgrastim

Pegfilgrastim is een biotechnologisch geproduceerd eiwit van de bacterie Escherichia coli en wordt in het kader van kanker gebruikt bij patiënten die met chemotherapie worden behandeld. In het kader van deze therapie, die patiënten inmiddels goede overlevingskansen biedt, worden echter niet alleen de snel delende tumorcellen aangevallen, maar ook gezonde cellen in het weefsel, zoals de bloedcellen. Als gevolg daarvan ondergaan veel patiënten tijdens de chemotherapie veranderingen in hun bloedbeeld en ontwikkelen zij neutropenie, een tekort aan neutrofiele bloedcellen die dienen als onderdeel van het aangeboren afweersysteem om ziekteverwekkers zoals bacteriën en virussen te elimineren. Het risico van infecties wordt door een dergelijk tekort aanzienlijk verhoogd. Een mogelijk gevolg is het optreden van neutropene koorts, die fataal kan zijn.

Pegfilgrastim is afgeleid van filgrastim, een eiwit dat ook biotechnologisch wordt geproduceerd door zijn gepegyleerde vorm met een lagere molecuulmassa te vormen. Beide bootsen G-CSF na, de granulocyt-koloniestimulerende factoren van het lichaam. Dit zijn lichaamseigen peptide hormonen die bijvoorbeeld bij ontstekingen worden afgescheiden om de vorming van witte bloedcellen voor de verdediging te stimuleren. Als cytokinen stimuleren zij de rijping en differentiatie van neutrofiele granulocyten, alsmede hun afgifte uit het beenmerg in het bloed, en verbeteren zij ook hun functie.

Toepassingen en indicaties

Pegfilgrastim wordt toegediend als een injectieoplossing(Neulasta®) als vervanging van G-CSF in het lichaam, aangezien deze zeer gevoelig zijn in het kader van chemotherapie en snel worden geëlimineerd. Daarbij ondersteunt pegfilgrastim als actief bestanddeel de vorming van nieuwe neutrofiele granulocyten in het beenmerg.

Neulasta® kan zowel door medisch personeel als door uzelf worden geïnjecteerd, maar voorafgaand overleg met de arts en het opvolgen van zijn instructies zijn essentieel. Het wordt eenmaal subcutaan (onder de huid) toegediend, niet eerder dan 24 uur na de laatste dosis chemotherapie. De gebruikelijke dosis is 6 mg in een voorgevulde spuit.

Deze toepassing is voor volwassenen van tenminste 18 jaar oud.

Pegfilgrastim is ook verkrijgbaar onder de handelsnamen Pelmeg®, Pelgraz® en Ziextenzo® als 6mg oplossing voor injectie in de vorm van een voorgevulde spuit.

Geschiedenis

Het werkzame bestanddeel pegfilgrastim is een analoog van het eerder goedgekeurde filgrastim en werd geproduceerd als langer werkende variant. Filgrastim is korterwerkend met een korte halfwaardetijd, waardoor het middel vaker moest worden toegediend. Daarom werd een langer werkende vorm ontwikkeld door een PEG (polyethyleenglycol)-groep covalent te binden aan de N-terminus van filgrastim. Vandaar de naam pegfilgrastim, dat bestaat uit PEG en filgrastim. Pegfilgrastim heeft hetzelfde farmacologische effect als filgrastim en verschilt alleen in zijn langere halfwaardetijd en tragere eliminatiesnelheid, waardoor het langer werkt.

De werkzame stof werd in 2002 door de FDA goedgekeurd.

Farmacodynamiek/werkingsmechanisme

Filgrastim werkt als G-CSF door binding aan de geassocieerde G-CSF-receptor. Vervolgens vindt een conformatieverandering van de receptor plaats, waarbij intracellulaire signaaltransducties in gang worden gezet, die processen als proliferatie en rijping van de cellen veroorzaken. Deze bevinden zich onder andere op de granulocyten, waaronder de neutrofiele granulocyten. Op die manier kan binnen korte tijd op ziekteverwekkers worden gereageerd.

Nadat pegfilgrastim aan de GCR-receptor bindt, wordt binnen 24 uur een aanzienlijke toename van het aantal neutrofiele granulocyten in het bloed geregistreerd, waardoor de functie van het immuunsysteem ondanks chemotherapie behouden blijft.

Farmacokinetiek

Door de extra PEG-groep in pegfilgrastim wordt het geneesmiddel in vergelijking met filgrastim na ongeveer 6-8 uur niet afgebroken en nierlijk geëlimineerd, maar zodra het zich heeft gebonden aan de G-CSF-receptor op de doelcellen, de neutrofielen, wordt het door endocytose (opname in de cel) binnen de cel afgebroken. Dit mechanisme verlengt de plasma-halfwaardetijd tot 80 uur. Dit betekent dat een profylaxe tegen mogelijke neutropenie kan worden bereikt met slechts één toediening van het geneesmiddel. In vergelijking hiermee moest filgrastim dagelijks worden toegediend totdat de gewenste neutrofielenniveaus in het bloed waren bereikt. Dit kon tot 14 dagen duren.

Met pegfilgrastim zijn dagelijkse injecties en bloedbeeldcontroles niet meer nodig.

Interacties

Wanneer Neulasta® gelijktijdig wordt gebruikt met pegfilgrastim als werkzame stof en 5-fluorouracil (5-FU), een cytostaticum, en andere antimetabolieten, kan een verhoogde myelosuppressie (falen van de bloedvorming in het beenmerg) optreden.

Voor het overige hebben klinische studies geen aanwijzingen opgeleverd voor mogelijke interacties met andere geneesmiddelen, aangezien deze in klinische studies niet specifiek zijn onderzocht.

Contra-indicaties & voorzorgsmaatregelen

Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij overgevoeligheid voor de werkzame stoffen pegfilgrastim/ filgrastim of voor de overige bestanddelen van het geneesmiddel!

Bij patiënten met sikkelcelziekte is aangetoond dat toediening van pegfilgrastim kan leiden tot een sikkelcelcrisis. Daarom is monitoring van laboratoriumwaarden en geschikte klinische parameters tijdens het gebruik vereist.

Bijwerkingen

Symptomen die zich zeer snel kunnen ontwikkelen en te wijten zijn aan het zogenaamde "capillaire leksyndroom":

• Zwellen/opzwellen
• Ademhalingsmoeilijkheden
• Zwelling in de buikstreek en gevoel van volheid
• Algemene vermoeidheid

De bijwerkingen van Neulasta® met pegfilgrastim als actief bestanddeel kunnen vrij goed naar frequentie worden ingedeeld en worden hieronder opgesomd.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die kunnen optreden zijn botpijn, misselijkheid en hoofdpijn.

Veel voorkomende bijwerkingen die kunnen optreden zijn:

• Huiduitslag in de vorm van jeukende, roodachtige, verhoogde puisten.
• Pijn op de injectieplaats
• Roodheid, bloedingen, blauwe plekken, pijn en ongemak op de injectieplaats.
• Gewrichts- en spierpijn
• Veranderingen in het bloedbeeld

Incidentele bijwerkingen die kunnen optreden zijn:

• Symptomen van een allergische reactie zoals rood worden van de huid, huiduitslag, jeukende huidgebieden.
• Ernstige allergische reacties tot en met anafylaxie (zwakte, bloeddrukdaling, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling van het gezicht)
• Vergroting van de milt, breuk van de milt
• ademhalingsmoeilijkheden
• Sweet's syndroom, waarbij pruimkleurige, gezwollen, pijnlijke letsels op de ledematen en soms op het gezicht/nek kunnen voorkomen, gepaard gaande met koorts
• Ophoesten van bloed (hemoptoë).

Zeldzame bijwerkingen die kunnen optreden zijn:

• Ontsteking van de aorta (hoofdslagader)
• Bloedingen in de longen (longbloeding)
• Stevens-Johnson syndroom, waarbij roodachtige, doelwitachtige of cirkelvormige vlekken op de romp kunnen verschijnen met blaren in het midden, evenals afschilfering van de huid, zweren op de mond/keelholte/neus/genitaliën/ogen.
  Griepachtige symptomen zoals koorts kunnen ook optreden.

Zwangerschap en borstvoeding

Er is momenteel geen of slechts zeer beperkte ervaring met het gebruik van pegfilgrastim bij zwangere vrouwen. Daarom wordt aanbevolen om pegfilgrastim bevattende geneesmiddelen niet te gebruiken tijdens de zwangerschap.

Hetzelfde geldt voor moeders die borstvoeding geven, aangezien niet is aangetoond of pegfilgrastim/metabolieten in de moedermelk kunnen overgaan en zo een risico vormen voor het kind.