Was Alkeran enthält
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Der Wirkstoff ist Melphalan.
Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Melphalan als Melphalanhydrochlorid.
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Die sonstigen Bestandteile sind:
Durchstechflasche mit Trockensubstanz: Povidon, Salzsäure.
Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel: Natriumcitrat, Ethanol 96 %, Propylenglycol und
Wasser für Injektionszwecke.
Wie Alkeran aussieht und Inhalt der Packung
Alkeran 50 mg i.v. ist in einer Packung mit einer Durchstechflasche mit Trockensubstanz zur Herstellung einer Injektionslösung oder einer Infusionslösung (braune Kappe) und einer Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel erhältlich (N1).
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer:
Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland Tel: +49 3056 796 862
Mitvertrieb:
Aspen Germany GmbH, Montgelasstraße 14, 81679 München, Deutschland
Hersteller:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, San Polo di Torrile, Parma 43056, Italien
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Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Weitere Hinweise zum Abschnitt Art der Anwendung
Alkeran 50 mg i.v. soll nur intravenös verabreicht werden.
Präsentation
Alkeran 50 mg i.v. wird als Einheitspack, bestehend aus seiner Durchstechflasche mit gefriergetrockneter Trockensubstanz und einer Durchstechflasche mit einem Lösungs- und Verdünnungsmittel zur Verfügung gestellt. Jede Durchstechflasche Alkeran 50 mg i.v. enthält das Äquivalent von 50 mg Melphalan in Form von Hydrochlorid als sterile, weiße bis cremefarbene, gefriergetrocknete Trockensubstanz, die 20 mg Povidon K12 enthält. Jede Durchstechflasche mit Lösungs- und Verdünnungsmittel liefert 10 ml einer Pufferlösung, die 60 % v/v Propylenglycol mit Natriumcitrat und Ethanol enthält.
Anwendung
Alkeran 50 mg i.v. kann mit konventionellen intravenösen Dosierungen für die folgenden Behandlungen verwendet werden:
Multiples Myelom: Alkeran 50 mg i.v., entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Medikamenten, ist bei der Behandlung von multiplen Myelomen genauso wirksam wie die orale Formulierung. Bei bis zu 50 Prozent der Patienten, die Alkeran 50 mg i.v. in hohen Dosen erhielten, wurde eine komplette Remission erreicht, sowohl mit als auch ohne autologe Knochenmarktransplantation, entweder als Erstlinienbehandlung oder um das Ansprechen auf eine konventionelle zytoreduktive Chemotherapie zu festigen.
Dosierung und Verabreichung
Alkeran 50 mg i.v. ist ein zytotoxisches Medikament, das zur allgemeinen Klasse der Alkylanzien gehört. Es sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung maligner Erkrankungen mit solchen Wirkstoffen Erfahrung haben. Da Alkeran 50 mg i.v. myelosuppressiv ist, sind regelmäßige Blutbilder während der Therapie unerlässlich und die Dosierung sollte bei Bedarf verzögert oder angepasst werden (siehe Vorsichtsmaßnahmen).
Thromboembolische Ereignisse
Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung sollte insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombogenen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die
Entscheidung, Arzneimittel zur Thromboseprophylaxe anzuwenden, sollte bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer entsprechenden Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.
Multiples Myelom: Alkeran 50 mg i.v. wurde intermittierend entweder als Monotherapie oder in
Kombination mit anderen zytotoxischen Medikamenten in Dosen zwischen
8 mg/m2 Körperoberfläche und 30 mg/m2 Körperoberfläche und Intervallen von 2 bis 6 Wochen angewendet. Weiterhin wurde Prednison in eine Vielzahl an Schemata aufgenommen.
Bei der Anwendung als Monotherapie sind 0,4 mg/kg Körpergewicht (16 mg/m2 Körperoberfläche) mit Wiederholungen in angemessenen Intervallen (z. B. einmal alle 4 Wochen) ein übliches intravenöses Dosierungsschema, vorausgesetzt die Blutwerte des peripheren Blutes haben sich in diesem Zeitraum erholt.
Schemata mit hohen Dosen verwenden im Allgemeinen einzelne intravenöse Dosen von 100 bis 200 mg/m2 Körperoberfläche (etwa 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht), bei höheren Dosen als
140 mg/m2 Körperoberfläche werden autologe Knochenmarktransplantationen allerdings unerlässlich. Bei einer Niereninsuffizienz sollte die Dosis um fünfzig Prozent reduziert werden (siehe Dosierung bei Niereninsuffizienz). Angesichts der schweren Myelosuppression durch hohe Dosen Alkeran 50 mg i.v. sollte die Behandlung auf spezialisierte Zentren mit entsprechender Ausstattung beschränkt sein und nur von erfahrenen Klinikern verabreicht werden (siehe Vorsichtsmaßnahmen).
Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden, da sonst lokale Gewebeschäden auftreten können. Es sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung langsam in eine schnelllaufende Infusionslösung direkt zu injizieren. Falls dies nicht möglich ist, kann das Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung auch in einem Infusionsbeutel verdünnt werden. Bei schwierigem peripheren venösen Zugang sollte über einen zentralen venösen Katheter appliziert werden.
Bei der Hochdosis-Therapie mit oder ohne autologe Knochenmarktransplantation wird empfohlen, Alkeran 50 mg i.v. über einen zentralen venösen Zugang zu verabreichen.
Details zur Perfusionstechnik sind in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben, die auf Anfrage zur Verfügung steht.
Fädiatrische Population: Melphalan ist in der konventionellen Dosierung bei Kindern und Jugendlichen nur selten indiziert, und es können keine Aussagen zu Dosierungsrichtlinien gemacht werden.
Ältere Personen: Obwohl Melphalan bei älteren Personen häufig in konventionellen Dosierungen verwendet wird, liegen keine spezifischen Informationen zu seiner Verabreichung an diese Patientenuntergruppe vor. Die Erfahrung in der Anwendung hoher Dosen Melphalan bei älteren Patienten ist begrenzt. Es sollte daher berücksichtigt werden, vor Verabreichung einer Melphalan- Injektion bei älteren Patienten einen angemessenen Leistungsstatus und eine angemessene Organfunktion sicherzustellen.
Dosierung bei Niereninsuffizienz: Die Melphalan-Clearance, auch wenn sie unterschiedlich ist, ist bei Niereninsuffizienz reduziert. Wenn Melphalan-Injektionen in konventionellen intravenösen
Dosierungen (8 bis 40 mg/m2 Körperoberfläche) verabreicht werden, wird empfohlen, dass die Einleitungsdosis bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz um 50 % reduziert wird und die nachfolgende Dosierung gemäß dem Grad der hämatologischen Suppression bestimmt wird.
Bei höheren intravenösen Dosen Melphalan (100 bis 240 mg/m2 Körperoberfläche) hängt die Notwendigkeit einer Dosisreduktion vom Grad der Niereninsuffizienz ab, davon, ob autologe Knochenmarkstammzellen reinfundiert werden sowie vom therapeutischen Bedarf. Als Richtwert ist bei einer moderaten bis schweren Niereninsuffizienz (EDTA-Clearance 30 bis 50 ml/min) eine Dosisreduktion von 50 % üblich. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und forcierte Diurese sind ebenfalls notwendig. Bei Patienten mit einer schwereren Niereninsuffizienz (EDTA-Clearance von weniger als 30 ml/min) werden hohe Melphalan-Dosen nicht empfohlen.
Kontraindikationen, Warnhinweise usw.
Kontraindikationen:
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile.
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Schwere Knochenmarkssuppression (Leukozyten < 2000/mm³, Thrombozyten < 50.000/mm³)
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Stillzeit
Vorsichtsmaßnahmen: ALKERAN 50 MG i.v. ENTHÄLT EINEN ZYTOTOXISCHEN WIRKSTOFF ZUR VERWENDUNG UNTER DER ANLEITUNG VON ÄRZTEN, DIE ÜBER ERFAHRUNG IN DER VERABREICHUNG SOLCHER ARZNEIMITTEL VERFÜGEN.
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Wirten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Alkeran 50 mg i.v. kann zu lokalen Gewebeschäden führen, wenn es zu einer Extravasation kommt. Daher sollte es nicht als direkte Injektion in eine periphere Vene verabreicht werden. Es wird empfohlen, dass Alkeran 50 mg i.v. mittels langsamer Injektion in eine schnelllaufende intravenöse Infusion über einen gereinigten Injektionsport oder einen Zentralvenenkatheter verabreicht wird. Angesichts der damit verbundenen Gefahren und dem Ausmaß der erforderlichen unterstützenden Versorgung sollte die Behandlung auf spezialisierte Zentren mit entsprechender Ausstattung beschränkt sein und nur von erfahrenen Klinikern verabreicht werden.
Bei Patienten, die hohe Dosen Alkeran 50 mg i.v. erhalten, sollte eine prophylaktische Verabreichung von Antiinfektiva, die Verabreichung von Blutprodukten nach Bedarf und die Erhaltung einer hohen Nierenleistung im Zeitraum unmittelbar nach Verabreichung von Alkeran 50 mg i.v. durch Flüssigkeitszufuhr und forcierte Diurese in Erwägung gezogen werden.
Auf die Sicherstellung eines angemessenen Leistungsstatus und einer angemessenen Organfunktion sollte vor Anwendung hoher Dosen Alkeran 50 mg i.v. geachtet werden.
Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung
Für die sichere Anwendung von Alkeran 50 mg i.v. ist zu beachten, dass das Präparat kein Konservierungsmittel enthält und die Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung und der gebrauchsfertigen Lösung zur Infusion bzw. Perfusion deshalb unter aseptischen Bedingungen, möglichst in einem Laminar-Flow-Abzug, erfolgen soll.
Alkeran 50 mg i.v. sollte BEI RAUMTEMPERATUR durch Rekonstitution der gefriergetrockneten Trockensubstanz mit dem beigefügten Lösungs- und Verdünnungsmittel vorbereitet werden. Es ist wichtig, dass die Trockensubstanz und das Lösungsmittel vor der Herstellung der Lösung Raumtemperatur aufweisen. Wenn das Lösungs- und Verdünnungsmittel bei kalten Temperaturen verwendet wird, kann es sein, dass sich die gefriergetrocknete Alkeran-Trockensubstanz nicht richtig rekonstituiert werden kann, was an nicht gelösten Partikeln zu beobachten ist .
10 ml des Trägerstoffs sollten schnell und in einer einzigen Menge in die Durchstechflasche mit der gefriergetrockneten Trockensubstanz hinzugefügt werden und sofort KRÄFTIG (mindestens
50 Sekunden lang) geschüttelt werden, bis eine klare Lösung ohne sichtbare Partikel erreicht wird. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Ein zu langsames Hinzufügen des Verdünners und ein verzögerter Beginn des Schüttelns können zur Bildung nicht löslicher Partikel führen. Es sollte zudem beachtet werden, dass das Schütteln zur Bildung einer erheblichen Menge an sehr kleinen Luftbläschen führt. Diese Bläschen können sich halten und es kann weitere 2 bis 3 Minuten dauern, bis sie sich auflösen, da die entstehende Lösung ziemlich dickflüssig ist. Dies kann die Bewertung der Klarheit der Lösung erschweren.
Die erhaltene Lösung enthält in 1 ml 5 mg wasserfreies Melphalan und hat einen pH-Wert von ca. 6,5.
Parenterale Verabreichung: Alkeran 50 mg i.v. ist ausschließlich für die intravenöse Anwendung bestimmt.
Es wird empfohlen, dass Alkeran 50 mg i.v. langsam in eine schnelllaufende Infusionslösung über ein gereinigtes Portsystem zur intravenösen Injektion verabreicht wird.
Falls eine direkte Injektion in eine schnelllaufende Infusionslösung nicht möglich ist, kann Alkeran 50 mg i.v. auch verdünnt in einem Infusionsbeutel verabreicht werden.
Alkeran 50 mg i.v. sollte nur zusammen mit Natriumchlorid-Infusionslösungen 0,9 % verabreicht werden. Es ist nicht kompatibel mit Infusionslösungen, die Dextrose enthalten.
In verdünnten Infusionslösungen hat Melphalan nur eine begrenzte Haltbarkeit und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhöhung rasch zu. Die Lösung sollte daher erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Wenn Alkeran 50 mg i.v. bei Raumtemperatur von ca. 25 °C infundiert wird, sollte die gesamte Dauer von der Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung bis zur Beendigung der Infusion nicht länger als 1,5 Stunden betragen.
Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung
Nach Herstellen sofort zu verwenden!
Alkeran 50 mg i.v. verfügt über eine begrenzte Stabilität und sollte unmittelbar vor dem Gebrauch zubereitet werden. Jede nichtverwendete Lösung, die nach einer Stunde noch übrig ist, sollte entsorgt werden. Die rekonstituierte Lösung sollte nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da dies zu einer Präzipitation führt.
Sobald eine sichtbare Trübung oder Kristallisation im Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung oder in der verdünnten Infusionslösung auftritt, ist die Lösung zu verwerfen.
Entsorgung
Alkeran 50 mg i.v. ist gemäß den entsprechenden lokalen Gesetzen zu entsorgen.
Überdosierung
Unmittelbar nach akuter intravenöser Überdosierung treten Übelkeit und Erbrechen auf. Eine Schädigung der gastrointestinalen Schleimhäute kann nachfolgen. Auch über Diarrhö, gelegentlich hämorrhagisch, ist nach Überdosierung berichtet worden. Die toxische Hauptwirkung ist eine Knochenmarksuppression, was zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit entsprechenden Blut- und Thrombozytentransfusionen eingeleitet werden. Außerdem kommen eine Klinikaufnahme, ein Schutz durch Antiinfektiva und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang nach der Überdosierung engmaschig bis zu einem Nachweis einer Erholung überwacht werden.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Handhabung von Alkeran 50 mg i.v. sollte sich nach lokal genehmigten Richtlinien zur Handhabung zytotoxischer Medikamente richten.
Überwachung: Da Alkeran 50 mg i.v. ein stark myelosuppressives Mittel ist, ist eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine übermäßige Knochenmarkdepression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden. Die Blutwerte können auch nach Abbruch der Therapie weiterhin abfallen, deswegen sollte die Behandlung bei den ersten Anzeichen eines abnorm hohen Abfalls der Leukozyten oder Thrombozyten vorübergehend unterbrochen werden. Angesicht der erhöhten Knochenmarktoxizität sollte Alkeran 50 mg i.v. bei Patienten, die sich kürzlich einer Radio- oder Chemotherapie unterzogen haben, mit Vorsicht angewendet werden.
Niereninsuffizienz: Die Clearance von Alkeran 50 mg i.v. kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, eingeschränkt sein.
Daher kann eine Dosisreduktion notwendig sein (siehe Dosierung und Verabreichung) und diese
Patienten sollten engmaschig auf einen Anstieg der Harnstoffwerte im Blut überwacht werden (siehe
Nebenwirkungen und unerwünschte Wirkungen).
Empfängnisverhütung: Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Wenn eine Patientin gegenwärtig ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie zu einer anderen zuverlässigen kontrazeptiven Methoden wechseln, beispielsweise zu einem Gestagenmonopräparat wie Desogestrel-haltige Tabletten oder einer Barrieremethode. Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4 - 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.
Mutagenität: Alkeran 50 mg i.v. ist bei Tieren mutagen und bei Patienten, die mit diesem Medikament behandelt wurden, wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.
Kanzerogenität: Akute myeloische Leukämie (AML) und myeloplastische Syndrome (MDS). Es wurde berichtet, dass Alkeran 50 mg i.v., ebenso wie andere Alkylanzien, leukämogen ist, insbesondere bei älteren Patienten nach einer langen Kombinationstherapie und Radiotherapie. Nach der Behandlung mit Melphalan bei Erkrankungen wie Amyloidose, malignes Melanom, multiples Melanom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom wurden Fälle akuter Leukämie berichtet.
Ein Vergleich von Patienten mit Ovarialkarzinom, die Alkylanzien erhielten, mit denen, die keine erhielten, zeigte, dass die Anwendung von Alkylanzien, einschließlich Melphalan, das Auftreten einer akuten Leukämie signifikant erhöht.
Vor Beginn der Behandlung muss das leukämogene Risiko (AML und MDS) gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, vor allem, wenn die Verwendung von Melphalan in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung müssen die Ärzte deshalb die Patienten ständig nach den üblichen Standards überwachen, um die Früherkennung einer Krebserkrankung zu gewährleisten und falls erforderlich die Behandlung einzuleiten.
Wirkungen auf die Fertilität: Melphalan kann die Ovarienfunktion bei prämenopausalen Frauen unterdrücken, was bei einer erheblichen Anzahl an Patientinnen zu Amenorrhö führt.
Es gibt Nachweise aus einigen Tierstudien, dass Melphalan unerwünschte Wirkungen auf die Spermatogenese haben kann (siehe auch Fertilitätsstudien). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Unfruchtbarkeit führen kann. Männern, die mit Melphalan behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung mit Melphalan und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer
durch die Melphalanbehandlung hervorgerufenen irreversiblen Unfruchtbarkeit vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit:
Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien sollten, wenn einer der Partner Melphalan erhält, Verhütungsmaßnahmen angewandt werden.
Die Anwendung von Melphalan sollte, soweit möglich, während einer Schwangerschaft vermieden werden, insbesondere während des ersten Trimesters. In jedem Einzelfall muss der mögliche Schaden für den Fötus gegen den erwarteten Nutzen für die Mutter abgewogen werden.
Während der Behandlung mit Melphalan darf nicht gestillt werden.
Teratogenität: Das teratogene Potenzial von Melphalan wurde nicht untersucht. Aufgrund seiner mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit zu bekannten teratogenen Präparaten ist es möglich, dass Melphalan bei Kindern von Patienten, die mit diesem Medikament behandelt werden, zu Geburtsfehlern führt.
Nebenwirkungen und unerwünschte Wirkungen: Nebenwirkungen können je nach Indikation, Dosierung sowie in Kombination mit anderen Therapeutika unterschiedlich häufig auftreten. Die
Klassifizierung der Häufigkeiten: sehr häufig 1/10, häufig 1/100,
