Gegenanzeigen
ETOPOPHOS 1000 mg ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Etoposidphosphat bzw. Etoposid, Podophyllotoxin, Podophyllotoxin-Derivate, Dextran und andere Bestandteile des Arzneimittels sowie bei schweren Leber- und/oder Nierenschäden.
ETOPOPHOS 1000 mg darf nicht intrapleural, intraperitoneal, intralumbal oder intrathekal verabreicht werden.
Relative Gegenanzeigen: Herzinfarktgefahr, verringerte Knochenmarkreserve.
Therapiekurse mit ETOPOPHOS 1000 mg sollten im Allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber und Nieren durchgeführt werden. Bei gestörter Funktion von Leber oder Nieren sollte nur dann mit ETOPOPHOS 1000 mg behandelt werden, wenn die Störung auf das Grundleiden zurückzuführen ist.
Außerdem sollten Therapiekurse mit Etoposidphosphat nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden.
Kommt es in Folge der antineoplastischen Therapie zu einer Neutropenie (< 500 Zellen/µl), Leukopenie (< 1.000/µl) und/oder Thrombopenie (< 50.000/µl), sollte die Behandlung mit Etoposidphosphat unterbrochen und erst nach Erholung des Blutbildes (Neutrophile > 2.000/µl, Leukozyten > 4.000/µl, Thrombozyten > 100.000/µl) fortgeführt werden. Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet.
Es liegen keine Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit verminderter Aktivität der alkalischen Phosphatase vor, jedoch ist eine verminderte Wirksamkeit von Etoposidphosphat bei diesen Patienten nicht auszuschließen. Anstelle von Etoposidphosphat sollte die Anwendung von Etoposid erwogen werden.
Bei Patienten mit niedrigen Serumalbumin-Werten kann das Risiko von Etoposid-assoziierten Nebenwirkungen erhöht sein.
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
ETOPOPHOS 1000 mg kann Erbgut schädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. ETOPOPHOS 1000 mg sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen (siehe auch Abschnitt "Reproduktionstoxizität").
Während der Behandlung mit ETOPOPHOS 1000 mg darf nicht gestillt werden.
Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ETOPOPHOS 1000 mg ist bei Kindern nicht systematisch untersucht worden.
Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs sollten das Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten und Hämoglobin), die Leber- und Nierenfunktion überprüft und die neurologischen Funktionen untersucht werden.
ETOPOPHOS 1000 mg kann Erbgut schädigend wirken. Männern, die mit ETOPOPHOS 1000 mg behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit ETOPOPHOS 1000 mg über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.
Wegen der Möglichkeit von anaphylaktoiden Reaktionen sollten die Patienten während der Verabreichung von ETOPOPHOS 1000 mg unter sorgfältiger Beobachtung gehalten werden. Bei einem Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall ist die Infusion sofort abzusetzen und Sympathomimetika, Corticosteroide, Antihistaminika oder Plasmaersatzmittel zu verabreichen.
Neben Überempfindlichkeitsreaktionen auf Etoposid (Häufigkeit 0,7 2 %) ist auch eine Verursachung solcher Reaktionen durch Dextran möglich (Häufigkeit ohne Hapten-Prophylaxe laut Literatur ca. 0,2 1 %, schwerwiegende Dextran-induzierte anaphylaktoide Reaktionen ca. 0,1 0,2 %). Um das Auftreten von schwerwiegenden Dextran-induzierten anaphylaktoiden Reaktionen zu verhindern, wird beim Einsatz von Dextran als Plasmaexpander in der Literatur die Vorinjektion von monovalenten Haptenen (Dextran 1) empfohlen.
Beim Umgang mit ETOPOPHOS 1000 mg sollten - wie bei allen zytotoxisch wirksamen Substanzen - entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Das Merkblatt "Sichere Handhabung von Zytostatika" der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.
ETOPOPHOS 1000 mg sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.
Die Aktivität der alkalischen Phosphatase sollte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.
Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit ETOPOPHOS 1000 mg behandelt werden.
Während der Infusion von ETOPOPHOS 1000 mg können Reaktionen am Verabreichungsort auftreten. Wegen des Risikos der Extravasation wird empfohlen, den Verabreichungsort genau auf eventuelle Infiltration während der Infusion hin zu beobachten. Zur Zeit gibt es keine spezielle Behandlung der Reaktionen durch Extravasation.
Ein Tumor-Lyse-Syndrom (gelegentlich tödlich) wurde mit der Verabreichung von Etoposid im Zusammenhang mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Eine engmaschige Überwachung von Patienten hinsichtlich der Erkennung von Frühzeichen eines Tumor-Lyse-Syndroms ist daher notwendig. Dies betrifft insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie einer großen Chemotherapie-sensitiven Tumormasse und einer renalen Insuffizienz. Eine adäquate Präventionstherapie sollte also bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Ausbildung eines Tumor-Lyse-Syndroms in Betracht gezogen werden.
Hinweis für Verkehrsteilnehmer:
Bei der Behandlung mit ETOPOPHOS 1000 mg kann es zu Übelkeit und Erbrechen sowie zu akuten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Bedienung von Maschinen.
ETOPOPHOS 1000 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Infusion, d.h. es ist nahezu "Natriumfrei".
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung nicht verwendeter Arzneimittel
Nicht verwendete oder angebrochene Durchstechflaschen und nicht verwendete Infusionslösungen sind nach den örtlichen behördlichen Vorschriften zu entsorgen.
Stand der Information
Oktober 2010
ZUSÄTZLICHE INFORMATIONEN FÜR FACHKREISE
Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig.
Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Podophyllotoxin-Derivate
ATC-Code: L01CB01
Etoposidphosphat wird in vivo schnell und vollständig durch Dephosphorylierung in die aktive Substanz Etoposid umgewandelt. Da Etoposidphosphat und Etoposid bioäquivalent sind, können die folgenden Aussagen Etoposid betreffend auf Etoposidphosphat übertragen werden:
Etoposid wirkt antineoplastisch und zytozid. Seine zytozide Wirkung beruht auf DNS-Einzel- und Doppelstrangbrüchen durch Interaktionen mit dem DNS-Reparaturenzym Topoisomerase II und/oder intrazellulärer Bildung freier Radikale. Etoposid wirkt Zellzyklusphasen-sensitiv und in hohen Konzentrationen auch auf ruhende Zellen zytozid.
Toxikologische Eigenschaften
Hinweis:
In Untersuchungen an Nagern und Hunden zeigte Etoposidphosphat gleichartige toxikologische Eigenschaften wie Etoposid.
Akute und subchronische Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden nach i.v. Einzelgabe an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Bei Mäusen lag die LD50 bei 441,3 mg/m2, die minimal toxische Dosis betrug bei Ratten 36,9 mg/m2 und bei Hunden 19,6 mg/m2.
Bei Untersuchungen an Nagern (Ratten und Mäusen) zur Einmal- und Mehrfachgabe bis zu einem Monat zeigte sich eine Knochenmarkdepression, Lymphozyten-Verminderung, periphere Nervendegeneration, Enteropathie, Atrophie von Hoden, Prostata und Samenbläschen und akute Lungenentzündung. Mit Ausnahme der verzögert auftretenden neurologischen und testikulären Veränderungen waren alle Erscheinungen reversibel.
Im Rahmen von Untersuchungen an Hunden nach Einmal- und kurzfristiger Mehrfachgabe wurden folgende Veränderungen gesehen, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang gebracht wurden: toxische Enteropathie, Knochenmarkdepression und/oder Verarmung an Lymphozyten. Alle mit dem Arzneimittel in Zusammenhang gebrachten klinischen und anatomisch-pathologischen Veränderungen waren reversibel.
Mutagenität/Kanzerogenität
Obwohl Etoposidphosphat sowohl im Ames/Salmonella-typhimurium-Test als auch im E.-coli-Mutationstest keine mutagenen Eigenschaften zeigte, wirkte Etoposidphosphat im Ames-Revers-Mutationstest in Salmonella typhimurium mutagen, wenn mit alkalischer Phosphatase inkubiert wurde. Dieses Enzym wandelt Etoposidphosphat in Etoposid um.
Etoposid wirkt in Säugetierzellen mutagen. Für Etoposidphosphat sind vergleichbare mutagene Eigenschaften zu erwarten.
Die kanzerogenen Eigenschaften von Etoposidphosphat sind nicht untersucht worden. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften ist anzunehmen, dass Etoposidphosphat kanzerogen wirkt.
Reproduktionstoxizität
Für Etoposid konnte gezeigt werden, dass es in Mäusen und Ratten teratogen und embryotoxisch wirkt. Daher ist anzunehmen, dass Etoposidphosphat vergleichbare Effekte zeigt.
Männliche Ratten und Mäuse zeigten Testisatrophie und Spermatogenesestörungen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe von Etoposidphosphat.
Bei Frauen, die wegen trophoblastischer Tumoren mit Etoposid behandelt wurden, sind zum Teil irreversible Ovardysfunktionen beschrieben worden.
Lokale Verträglichkeit
In einer Untersuchung zur lokalen Verträglichkeit nach Einmalgabe erfolgte die Verabreichung entweder intravenös, intraarteriell oder paravenös in einer Dosierung von 20 mg/ml (als Etoposid-Äquivalent); dies entspricht der höchsten verabreichten klinischen Dosis. Etoposidphosphat führte zu einer vorübergehenden und im Allgemeinen gering bis mäßig ausgeprägten lokalen Irritation.
Pharmakokinetik
Nach intravenöser Applikation wird Etoposidphosphat im Plasma schnell und vollständig in die aktive Substanz Etoposid umgewandelt.
In zwei randomisierten Crossover-Studien an Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen wurden die pharmakokinetischen Parameter AUC und Cmax von Etoposid nach intravenöser Infusion mit denen von Etoposidphosphat in äquimolarer Dosierung verglichen. In der ersten Studie mit 41 auswertbaren Patienten betrugen nach jeweils 3,5stündiger Infusion die mittleren AUC-Werte ( SD) 168,3 48,2 µg/h*ml und 156,7 43,4 µg/h*ml für eine äquimolare Dosis von jeweils 150 mg/m Etoposidphosphat und Etoposid. Die entsprechenden Cmax-Werte waren 20,0 3,7 µg/ml für Etoposidphosphat und 19,6 4,2 µg/ml für Etoposid. Die Bioäquivalenz der beiden Substanzen ergibt sich aus den ermittelten Bioverfügbarkeiten von Etoposid aus Etoposidphosphat im Vergleich zu Etoposid mit 107 % (90 %-Konfidenzintervall 105 110 %) für die AUC und mit 103 % (90 %-Konfidenzintervall 99 106 %) für Cmax.
In einer zweiten Studie wurden 29 auswertbare Patienten mit einer äquimolaren Dosis von 90, 100 und 110 mg/m Etoposidphosphat und Etoposid in einer 60minütigen Kurzzeitinfusion behandelt. Die mittleren, auf 100 mg/m normalisierten Werte, für die AUC ( SD) betrugen 96,1 22,6 µg/h*ml und 86,5 25,8 µg/h*ml. Als entsprechende Cmax-Werte ( SD) ergaben sich ebenfalls nach Normierung auf 100 mg/m 20,1 4,1 µg/ml und 19,0 5,1 µg/ml für Etoposidphosphat und Etoposid. Die Bioäquivalenz ergibt sich aus dem Vergleich der Bioverfügbarkeiten von Etoposid aus Etoposidphosphat im Vergleich zu Etoposid mit 113 % (90 %-Konfidenzintervall 107 119 %) für die AUC und mit 107 % (90 %-Konfidenzintervall 101 113 %) für Cmax. Zusätzlich fanden sich in der letzten Studie keine signifikanten Unterschiede der pharmakodynamischen Parameter (hämatologische Toxizität) nach Behandlung mit Etoposidphosphat und Etoposid. Nach der Gabe von Etoposidphosphat waren die mittleren Nadirwerte (als prozentuale Abnahme vom Ausgangswert SD) für die Leukozyten 67,3 14,2 %, für die Granulozyten 81,0 16,5 %, für den Hämoglobinwert 21,4 9,9 % und für die Thrombozyten 44,1 20,7 %. Die entsprechenden Werte für Etoposid sind für die Leukozyten 67,2 17,0 %, für die Granulozyten 84,1 14,6 %, für den Hämoglobinwert 22,6 9,8 % und für die Thrombozyten 46,4 21,9 %.
Da Etoposidphosphat und Etoposid bioäquivalent sind, können die folgenden Aussagen Etoposid betreffend auf Etoposidphosphat übertragen werden:
Die Kinetik von Etoposid wird im Menschen meist nach einem offenen Zweikammermodell erster Ordnung beschrieben.
Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigt nach i.v. Verabreichung linear mit der verabreichten Etoposid-Dosis an.
Der Etoposid-Plasmaspiegel verläuft nach i.v. Infusion (0,5 3 Stunden) dosisunabhängig biphasisch exponenziell mit einer schnellen Dispositionsphase von 0,5 2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 8 4 Stunden.
In der Dispositionsphase beträgt das Verteilungsvolumen 27,8 l und im steady state 18,4 25,2 l.
Die Plasma-Clearance von Etoposid beträgt 47,1 50,7 ml/min, die renale Clearance ca. der Plasma-Clearance (13,5 16,3 ml/min) und die Proteinbindung 97 %.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion wird eine verlangsamte Plasma-Clearance, eine erhöhte AUC und ein niedrigeres Verteilungsvolumen im steady state, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion gefunden. Der Einfluss einer Nierenerkrankung auf die Plasma-Clearance bei Kindern ist nicht bekannt.
Neben unverändertem Etoposid werden im Plasma geringfügige Konzentrationen eines cis-Laktons und des trans- und cis-Isomers der 4-Demethylepipodophyllinsäure-9-(4,6-O-ethyliden--d-Glucopyranosid) gefunden.
Die Liquorspiegel weisen erhebliche individuelle Schwankungen auf. Sie betragen 0 14,3 % des korrespondierenden Plasmaspiegels.
In Hirntumoren oder Hirnmetastasen beträgt die Etoposid-Konzentration 7 26 % des maximalen Plasmaspiegels. Die 24- und 48Stunden-Urin-Recovery beträgt nach i.v. Infusion 20 55 % bzw. 30 47 % der verabreichten Dosis.
Neben unverändertem Etoposid werden 5 20 % Etoposid gebunden an Glucuronsäure oder als Sulfat sowie das cis- und trans-Isomer der Hydroxysäure als Metabolite gefunden.
Über die Faeces werden nach i.v. Gabe 1,5 16 % der verabreichten Dosis eliminiert.
