Fragmin 15.000 IE/0,6 ml, oplossing voor injectie

Fragmin behoort tot de groep van laagmoleculair gewicht heparines. Deze groep stoffen verlaagt, wanneer er een verhoogd risico is op het ontstaan van bloedstolsels, de neiging van het bloed om te stollen.

Fragmin kan worden gebruikt om na een operatie het risico op bloedstolsels in de bloedvaten te verminderen (hiervoor kunnen de wegwerpspuiten (2.500 IE/0,2 ml en 5.000 IE/0,2 ml) worden gebruikt).

Fragmin kan worden gebruikt om bij patiënten die het bed moeten houden ten gevolge van een acute ziekte, waaronder onvoldoende functioneren van het hart, acute stoornis in de ademhaling, ernstige infectie of acute reumatische aandoeningen, de kans op bloedstolsels in de bloedvaten te verminderen (hiervoor kan de wegwerpspuit, (5.000 IE/0,2 ml) worden gebruikt).

Fragmin kan worden gebruikt voor de behandeling van patiënten bij wie een stolsel in de aderen is ontstaan.

Fragmin kan worden gebruikt wanneer u kort geleden plotseling last kreeg van nieuwe of verergerde pijn op de borst (instabiele angina pectoris) (hiervoor kunnen de wegwerpspuiten met 5.000 en 7.500 eenheden worden gebruikt).

Fragmin kan worden gebruikt voor de behandeling van kankerpatiënten met vaste tumoren bij wie een stolsel tot afsluiting van een bloedvat heeft geleid. Tevens kunnen kankerpatiënten met vaste tumoren langdurig met Fragmin worden behandeld om te voorkomen dat deze bloedvatafsluiting terugkeert.

• U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6.
• U bent overgevoelig voor andere heparines. Dit kan zich bijvoorbeeld uiten in een tekort aan bloedplaatjes veroorzaakt door heparinegebruik.
• U heeft bloedingen in de maag of darmen ten gevolge van maagzweren, gezwellen, een scheurtje in het middenrif of diverticulose (uitstulpingen in de darmen).
• U heeft een hersenbloeding gehad.
• U heeft een verhoogde bloeddruk.
• U heeft netvliesbeschadigingen als gevolg van een te hoge bloeddruk of diabetes.
• U heeft bloedingen als gevolg van ernstige stollingsstoornissen of een tekort aan bloedplaatjes.
• U lijdt aan een bacteriële ontsteking van het hart.
• U heeft letsels of u bent geopereerd aan de hersenen, het ruggenmerg, de oren of de ogen.

Fragmin mag niet in hoge doseringen worden gegeven wanneer u wordt verdoofd door middel van een injectie in de rug of door middel van een andere plaatselijke verdoving.

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:

• Wanneer u een ruggenprik krijgt terwijl u behandeld wordt met een heparine zoals Fragmin, loopt u kans een bloeduitstorting te ontwikkelen op de plaats van de prik. In sommige gevallen kan dit een verlamming tot gevolg hebben. Wanneer u een dergelijke bloeduitstorting ontwikkeld heeft, zal uw arts u nauwlettend in de gaten houden.
• Fragmin moet met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden wanneer u lever- of nierfunctiestoornissen heeft. Dit geldt tevens als u lijdt aan aandoeningen waarbij bloedingen op kunnen treden.
• Fragmin mag niet in een spier worden ingespoten. Vanwege het risico op bloeduitstorting moet toediening van andere medische preparaten in een spier vermeden worden bij hogere doseringen van Fragmin.
• Uw arts zal, indien hij of zij dit nodig vindt, voor de behandeling uw bloedplaatjes tellen en dit van tijd tot tijd controleren.
• Fragmin in hoge doseringen die nodig zijn voor de behandeling van een trombosebeen of voor een stolsel in het hart, moet met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden wanneer u onlangs een operatie heeft ondergaan.
• Wanneer u langdurig wordt behandeld voor aandoeningen aan de bloedvaten van uw hart en u heeft een verminderde nierfunctie, kan het nodig zijn om de dosis van Fragmin te verlagen.
• Wanneer patiënten met nieuwe of verergerde pijn op de borst een hartinfarct krijgen, kan het nodig zijn om geneesmiddelen toe te dienen die stolsels kunnen oplossen (trombolytica). De behandeling met Fragmin hoeft dan niet gestopt te worden. Wel moet men rekening houden met een toegenomen bloedingsneiging.
• Wanneer u een ernstig gestoorde nierfunctie heeft, een kind bent, ondergewicht of ernstig overgewicht heeft, zwanger bent of een verhoogde kans op bloedingen of het krijgen van bloedstolsels hebt, kan het nodig zijn dat uw arts uw bloed controleert.
• Door behandeling met dit middel loopt u een risico op te veel kalium in uw bloed, met name als u diabetes mellitus, chronisch nierfalen of een te lage zuurgraad van uw bloed (metabole acidose) heeft,

of als u kaliumsparende medicijnen (bepaalde plaspillen) inneemt. Uw arts kan daarom beslissen om voor en tijdens de behandeling met dit middel de kaliumspiegel in uw bloed te controleren.

• Wanneer u een hartklepprothese heeft, moet u dit aan uw arts vertellen.
• Wanneer u al wat ouder bent (met name 80 jaar of ouder). U heeft dan een verhoogd risico op problemen bij bloedingen. Uw arts zal u waarschijnlijk nauwlettend controleren.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Doseringsaanbevelingen bij kinderen zijn gebaseerd op klinische ervaring; er zijn beperkte gegevens uit klinische studies, die uw arts zullen helpen bij het berekenen van de Fragmindosis.

Gebruikt u naast Fragmin nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Een wisselwerking met de volgende geneesmiddelen kan niet worden uitgesloten.

De werking van Fragmin kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die de bloedstolling beïnvloeden, zoals:

• middelen die het samenklonteren van bloedplaatjes remmen, bijvoorbeeld GP IIb/IIIa receptorantagonisten,
• middelen die de werking van vitamine K tegengaan (Vitamine K antagonisten),
• middelen die bloedstolsels kunnen oplossen (trombolytica),
• bepaalde bloedplasma vervangende middelen (dextranen),
• middelen die de vorming van zweren bevorderen, zoals corticosteroïden.

Bepaalde ontstekingsremmende middelen die een pijnstillend effect hebben (NSAID’s), zoals fenylbutazon, indomethacine en acetylsalicylzuur (aspirine), kunnen, als deze in hoge doseringen gebruikt worden, de werking van Fragmin versterken. Patiënten met nierfalen moeten extra voorzichtig zijn als Fragmin met een hoge dosis van (één of meer van) deze middelen gebruikt wordt.

Bij patiënten met plotseling optredende pijn op de borst (instabiele angina of non-Q-wave infarct) die worden behandeld met Fragmin, wordt de behandeling vaak gecombineerd met een lage dosis acetylsalicylzuur (aspirine).

De volgende middelen kunnen de werking van Fragmin versterken:

• sulfinpyrazon (geneesmiddel gebruikt bij jicht),
• probenecide (geneesmiddel gebruikt bij jicht),
• etacrynezuur (een plaspil),
• middelen die als chemotherapie worden gegeven,
• hoge doses penicilline (een bepaald antibioticum).

De volgende middelen kunnen de werking van Fragmin verminderen:

• nitroglycerine (een middel om uw bloedvaten te verwijden) als dit via uw bloedvaten aan u wordt toegediend,
• bepaalde middelen tegen allergie (antihistaminica),
• digoxine,
• tetracyclines (bepaalde antibiotica),
• vitamine C.

Ook kan het roken van tabak de werking van Fragmin verminderen.

Het is mogelijk dat Fragmin een wisselwerking heeft met het volgende geneesmiddel: - quinine (middel tegen malaria).

Zwangerschap en borstvoeding en vruchtbaarheid

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Onderzoek in de laatste 6 maanden van de zwangerschap heeft aangetoond dat dalteparine de placenta niet passeert en dat er geen verhoogde bloedingsneiging bij de pasgeborenen is. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven.

Gebruik van dalteparine tijdens de zwangerschap kan, als het noodzakelijk is, worden overwogen.

Verdoving door middel van een injectie in de rug (epidurale anesthesie) is tijdens een bevalling niet toegestaan bij vrouwen die worden behandeld met hoge doses stoffen die de bloedstolling vertragen, zoals Fragmin.

Fragmin mag tijdens de periode van het geven van borstvoeding alleen worden gebruikt als de voordelen voor de moeder opwegen tegen het mogelijke risico voor de zuigeling.

Er zijn geen nadelige effecten van dalteparine op de vruchtbaarheid bekend.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Er zijn geen gegevens bekend over het effect van Fragmin op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen. Een effect is echter niet waarschijnlijk.

Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Let op: niet alle genoemde doseringen zijn mogelijk met de producten uit deze bijsluiter.

Dosering en wijze van gebruik

Ter voorkoming van stolsels na een operatie:

(Hiervoor worden de wegwerpspuiten (2.500 IE/0,2 ml en 5.000 IE/0,2 ml) gebruikt.) Bij algemene chirurgische operaties:

Een tot twee uur voor de operatie worden 2.500 eenheden onderhuids toegediend, vervolgens iedere dag 2.500 eenheden onderhuids, totdat u weer uit bed mag, normaal gedurende vijf tot zeven dagen, soms gedurende langere tijd.

Patiënten met gezwellen of andere stollingsverhogende risicofactoren kunnen het volgende schema gebruiken:

Bij operaties met verhoogd stollingsrisico:

De avond voorafgaande aan de operatie worden 5.000 eenheden onderhuids toegediend, vervolgens iedere avond 5.000 eenheden onderhuids, totdat u weer uit bed mag, normaal gedurende vijf tot zeven dagen, soms gedurende langere tijd.

Ook het volgende toedieningsschema is mogelijk: een tot twee uur voor de operatie 2.500 eenheden onderhuids en 12 uur na de operatie 2.500 eenheden onderhuids. Vervolgens iedere morgen 5.000 eenheden onderhuids.

Bij heupoperaties:

Uw dokter kan ertoe besluiten om u na de operatie gedurende vijf weken (of langer) met Fragmin te behandelen.

Fragmin kan volgens één van in onderstaande tabel weergegeven toedieningsschema’s worden toegediend.

Tijdstip van eerste dosis	Dosis dalteparine die onderhuids wordt gegeven
10 tot 14 uur	1-2 uur	4-8 uur na de	Periode na de operatie

dalteparine	voor de	voor de	operatie1
	operatie	operatie
Start voor de operatie –	5.000 IE	...	5.000 IE	Iedere dag 5.000 IE
De avond voor de operatie2
Start voor de operatie –	...	2.500 IE	2.500 IE3	Iedere dag 5.000 IE
Op de dag van de operatie
Start na de operatie	...	...	2.500 IE3	Iedere dag 5.000 IE

1. Of later, als uw arts daartoe besluit.
2. Er moet ongeveer 24 uur zitten tussen de toedieningen.
3. Er moet minimaal 6 uur zitten tussen deze dosis en de dosis die wordt gegeven op de eerste dag van de periode na de operatie.

Uw arts zal bij de keuze van het toedieningsschema een afweging maken tussen het risico van vorming van bloedstolsels en het risico van het optreden van bloedingen. Het starten met Fragmin voor de operatie kan het risico van vorming van bloedstolsels verlagen ten opzichte van het starten na de operatie. Maar het kan ook het risico van bloedingen doen toenemen.

Ter voorkoming van stolsels in de aderen van patiënten die door een plotselinge aandoening het bed moeten houden (immobiel zijn):

(Hiervoor wordt de wegwerpspuit 5.000 IE/0,2 ml gebruikt.)

Onderhuids 5000 eenheden toedienen. Eenmaal per dag gedurende 12 tot 14 dagen of langer tot de patiënt weer uit bed mag of kan (mobiel is).

Ter behandeling van stolsels in de aderen:

Bij toediening eenmaal daags:

Onderhuids 200 eenheden per kg lichaamsgewicht éénmaal daags, maximaal 18.000 eenheden per keer. Bij toediening twee maal daags:

Onderhuids 100 eenheden per kg lichaamsgewicht twee maal daags bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico. Wanneer u een toegenomen risico heeft op bloedingen of bloedstolselvorming, kan uw arts, als hij of zij dat nodig vindt, uw behandeling nauwlettend volgen (zie rubriek 2).

Gelijktijdig gebruik van andere antistollingsmiddelen is mogelijk. De behandeling wordt voortgezet totdat stollingsfactoren in het bloed de gewenste waarde hebben bereikt; dit is meestal binnen vijf dagen.

Ter behandeling van nieuwe of plotseling verergerde pijn op de borst

(Hiervoor kunnen de wegwerpspuiten met 5.000 en 7.500 eenheden worden gebruikt.)

Toediening: onderhuids, twee maal daags, 120 eenheden per kg lichaamsgewicht. Maximaal 10.000 eenheden per 12 uur. De behandeling wordt minimaal zes dagen voortgezet. Wanneer de arts dit nodig acht, kan de behandeling ook langer worden voortgezet met de volgende vaste dosering:

vrouwen lichter dan 80 kg en mannen lichter dan 70 kg: twee maal daags onderhuids 5.000 eenheden;

vrouwen zwaarder dan 80 kg en mannen zwaarder dan 70 kg: twee maal daags onderhuids 7.500 eenheden.

Het wordt aanbevolen om naast toediening van Fragmin ook acetylsalicylzuur in te nemen.

Bij kankerpatiënten met vaste tumoren: ter behandeling en ter voorkoming van stolsels die een afsluiting van een bloedvat veroorzaken:

Gedurende de eerste 30 dagen van de behandeling eenmaal daags onderhuids 200 IE per kg lichaamsgewicht, maximaal 18.000 IE per dag.

Fragmin wordt eenmaal daags onderhuids toegediend in een dosering van ongeveer 150 IE per kg lichaamsgewicht met één van de wegwerpspuiten uit de onderstaande tabel:

lichaamsgewicht (kg)	Dalteparine dosis (IE)
≤56	7.500
57 tot 68	10.000
69 tot 82	12.500
83 tot 98	15.000
≥99	18.000

Het gebruik van Fragmin bij deze indicatie is slechts gedurende 6 maanden onderzocht.

Na 6 maanden zal de dosering worden gebaseerd op het medisch oordeel van de behandelend arts en de actuele behandelrichtlijnen.

Aanpassing van de dosis bij een door chemotherapie veroorzaakt tekort aan bloedplaatjes

Als ten gevolge van chemotherapie het aantal bloedplaatjes is gedaald tot onder de 50.000 per mm³ wordt de toediening van Fragmin onderbroken totdat dit aantal weer een waarde boven de 50.000 per mm³ heeft bereikt.

Als het aantal bloedplaatjes een waarde heeft tussen de 50.000 en 100.000 per mm³ dan wordt afhankelijk van het lichaamsgewicht de dosering met 17 tot 33% verlaagd ten opzichte van de gebruikelijke dosis (zie ook tabel 1).

Wanneer het aantal bloedplaatjes gelijk is aan of groter dan 100.000 per mm³ wordt de gebruikelijke dosis Fragmin weer toegediend.

Tabel 1. Dosisverlaging van Dalteparine bij bloedplaatjestekort: 50.000-100.000/mm3

Lichaamsgewicht (kg)	Gebruikelijke dosis	Verlaagde dosis	Gemiddelde
	Dalteparine (IE)	Dalteparine (IE)	dosisverlaging (%)
≤56	7.500	5.000	33
57 tot 68	10.000	7.500	25
69 tot 82	12.500	10.000	20
83 tot 98	15.000	12.500	17
≥99	18.000	15.000	17

Afkortingen: IE = Internationale Eenheid

Dosering bij een gestoorde nierfunctie

Als u een licht tot matig gestoorde nierfunctie heeft is een dosisaanpasssing niet noodzakelijk. Als u een ernstig gestoorde nierfunctie heeft wordt het gebruik van Fragmin voor bepaalde toepassingen niet aanbevolen. Wanneer het gebruik van Fragmin toch noodzakelijk is, dan zal uw arts uw bloed controleren.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

De dosis zal gebaseerd zijn op zowel de leeftijd als het gewicht van het kind. Jongere kinderen kunnen wat meer Fragmin per kg nodig hebben dan volwassenen. Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen. Het medische personeel kan wat bloed afnemen tijdens uw behandeling om de effecten van Fragmin te controleren.

Wijze van toediening van de onderhuidse injectie

N.B. De wegwerpspuiten hebben een dunne, kwetsbare naald. Om te voorkomen dat deze beschadigt dient de wegwerpspuit voorzichtig uit de verpakking verwijderd te worden door eerst de papieren achterzijde van de verpakking volledig te verwijderen. Daarna kan de spuit gemakkelijk uit de verpakking gehaald worden.

Fragmin dient onderhuids te worden geïnjecteerd aan de voor- of zijkant van de buik of in het bovenbeen. Hierbij moet de omgeving van een wond of litteken worden vermeden.

Verwijder het rubberen naaldafdekdopje van de injectiespuit. Neem een flinke huidplooi tussen duim en wijsvinger. De aanwezige luchtbel in de injectiespuit niet verwijderen; deze zorgt ervoor dat alle vloeistof wordt geïnjecteerd.

Breng de naald loodrecht en in zijn geheel in de huidplooi.

De vloeistof dient langzaam te worden toegediend door het neerdrukken van de zuiger. Trek de naald voorzichtig terug uit de huid en laat daarna pas de huidplooi los. Als er op de injectieplaats een kleine bloeding optreedt, is het raadzaam om enige minuten met uw vingers op deze plek te drukken. Het gebruikte spuitje moet worden opgeborgen in een afsluitbare pot en kan zo worden ingeleverd bij uw apotheek.

Neem direct contact op met uw arts. Als er te veel Fragmin is gegeven kan men protamine toedienen. Omdat protamine zelf eveneens een remmend effect heeft op de stolling, mag het uitsluitend in noodgevallen gebruikt worden. Dit heft het effect echter maar gedeeltelijk op.

Eén mg protamine remt circa 100 eenheden dalteparine.

Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel

Het is belangrijk dat u doorgaat met het injecteren van Fragmin totdat uw arts zegt dat u ermee kunt stoppen. Als u stopt met Fragmin voordat uw arts u dat gezegd heeft, kan de onderliggende conditie waarvoor u Fragmin kreeg verergeren of er kan een nieuw/terugkerend bloedstolsel ontstaan.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

De mate van voorkomen van bijwerkingen is als volgt onderverdeeld: zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten), vaak (bij meer dan 1 op de 100 patiënten), soms (bij meer dan 1 op de 1000 patiënten), zelden (bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten) en zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen:

Vaak: een kleine afname van het aantal bloedplaatjes die echter tijdens de behandeling weer herstelt, bloeding

Lever- en galaandoeningen:

Vaak: voorbijgaande verhoging van leverenzymen

Huid- en onderhuidaandoeningen:

Zelden: haaruitval, afsterven van de huid

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:

Vaak: pijn op de injectieplaats, onderhuidse bloeding op de plaats van injectie,

Zelden: allergische reacties

Post-marketing zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd:

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: een ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes, met of zonder problemen met bloedstolling.

Immuunsysteemaandoeningen: zeer ernstige allergische reacties (anafylactische reacties). Zenuwstelselaandoeningen: hersenbloedingen zijn gerapporteerd, waarvan enkele met fatale afloop. Bloedvataandoeningen: bloedingen op een willekeurige plaats, waarvan enkele gerapporteerde gevallen een fatale afloop hadden.

Maagdarmstelselaandoeningen: bloedingen achter het buikvlies zijn gerapporteerd, waarvan enkele met fatale afloop.

Huid- en onderhuidaandoeningen: afsterven van de huid, uitslag.

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: bloedingen en bloeduitstortingen in de hersenen of het ruggenmerg (zie rubriek 2).

Het bloedingsrisico is afhankelijk van de dosis. De meeste bloedingen zijn mild. Ernstige bloedingen zijn gerapporteerd, enkele met een fatale afloop.

In zeldzame gevallen kan behandeling met heparineproducten leiden tot te veel kalium in het bloed, wat zich soms uit in spierkrampen, diarree, misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn (hyperkaliëmie). Dit kan met name optreden bij patiënten met chronisch nierfalen en diabetes mellitus (zie rubriek 2 – Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?).

Langdurige behandeling met heparine wordt in verband gebracht met een risico op osteoporose. Hoewel dit niet is geobserveerd met dalteparine kan het risico op osteoporose niet worden uitgesloten.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar.

De bijwerkingen bij kinderen zijn naar verwachting dezelfde als bij volwassenen, hoewel er slechts beperkte informatie is over de mogelijke bijwerkingen bij langdurig gebruik in kinderen.

Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Bewaren beneden 25°C.

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket op de verpakking na “houdbaar t/m:”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

• De werkzame stof in dit middel is dalteparine.
• De andere stoffen in dit middel zijn water voor injecties, natriumchloride, natriumhydroxide (E524) of zoutzuur (E507) (voor de wegwerpspuit van 2.500 IE); water voor injecties, natriumhydroxide (E524) of zoutzuur (E507) (voor de wegwerpspuiten van 5.000, 7.500, 10.000, 12.500, 15.000 en 18.000 IE).

Fragmin wegwerpspuiten bevatten respectievelijk 2.500 of 5.000 eenheden dalteparine in 0,2 ml, 7.500 eenheden dalteparine in 0,3 ml, 10.000 eenheden in 0,4 ml, 12.500 eenheden in 0,5 ml, 15.000 eenheden in 0,6 ml of 18.000 eenheden in 0,72 ml.

Fragmin 2.500 IE/0,2 ml, 5.000 IE/0,2 ml is een oplossing voor injectie in wegwerpspuiten van 0,2 ml met 2.500 respectievelijk 5.000 IE (anti-Xa)/0,2 ml.

Fragmin 7.500 IE/0,3 ml, 10.000 IE/0,4 ml, 12.500 IE/0,5 ml, 15.000 IE/0,6 ml en 18.000 IE/0,72 ml is een oplossing voor injectie in wegwerpspuiten met 7.500 IE (anti-Xa)/0,3 ml, 10.000 IE (anti-Xa)/0,4 ml, 12.500 IE (anti-Xa)/0,5 ml, 15.000 IE (anti-Xa)/0,6 ml en 18.000 IE (anti-Xa)/0,72 ml.

Fragmin 2.500 IE/0,2 ml, 5.000 IE/0,2 ml en 7.500 IE/0,3 ml worden geleverd in verpakkingen van 10 wegwerpspuiten (type I glas) in een kartonnen doos.

Fragmin 10.000 IE/0,4 ml, 12.500 IE/0,5 ml, 15.000 IE/0,6 ml en 18.000 IE/0,72 ml worden geleverd in verpakkingen van 5 wegwerpspuiten (type I glas) in een kartonnen doos.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Registratiehouder/ompakker:

Euro Registratie Collectief b.v. Van der Giessenweg 5

2921 LP Krimpen a/d IJssel

Fabrikant:

Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, Puurs, B-2870, België (RVG 110930//12787, RVG 110939//12788, RVG 110944//20607, RVG 110948//21896, RVG 110947//21897, RVG 110946//21898 en RVG 110945//21899)

Catalent France Limoges SAS, 87 Rue de Dion Bouton, 87000 Limoges, Frankrijk (RVG 110930//12787, RVG 110939//12788 en RVG 110944//20607)

In het register ingeschreven onder
RVG 110930//12787 Fragmin 2.500 IE/0,2 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110939//12788 Fragmin 5.000 IE/0,2 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110944//20607 Fragmin 7.500 IE/0,3 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110948//21896 Fragmin 10.000 IE/0,4 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110947//21897 Fragmin 12.500	IE/0,5 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110946//21898 Fragmin 15.000	IE/0,6 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110945//21899 Fragmin 18.000	IE/0,72 ml, oplossing voor injectie	(Polen)

Dit geneesmiddel is geregistreerd in lidstaten van de EEA onder de volgende namen:

Nederland: Fragmin

Polen: Fragmin

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in mei 2013

Euro Registratie Collectief b.v., 290812-0812

INFORMATIE VOOR DE MEDISCHE BEROEPSGROEP

Let op: niet alle genoemde doseringen zijn mogelijk met de producten uit deze bijsluiter. Dosering

1. Tromboseprofylaxe samenhangend met chirurgische ingrepen

Tromboseprofylaxe bij operaties met een matig tromboserisico (algemene chirurgie):

Op de dag van de operatie, één tot twee uur voor de ingreep, 2.500 IE subcutaan. Vervolgens elke ochtend 2.500 IE subcutaan tot volledige mobilisatie van de patiënt; normaal gesproken vijf tot zeven dagen of langer.

Patiënten met maligniteiten en/of andere risicofactoren die de kans op trombose vergroten kunnen – als alternatief - met onderstaande hogere dosering worden behandeld.

Tromboseprofylaxe bij operaties met risicofactoren voor een verhoogd tromboserisico:

5.000 IE subcutaan de avond voor de operatie en 5.000 IE subcutaan op de daarop volgende avonden. De behandeling wordt voortgezet tot volledige mobilisatie van de patiënt; normaal gesproken vijf tot zeven dagen of langer.

Als alternatief kan 2.500 IE subcutaan gegeven worden één tot twee uur voor de ingreep en 2.500 IE acht tot twaalf uur later. Vervolgens elke ochtend 5.000 IE subcutaan.

Electieve heupchirurgie:

Dien Fragmin toe volgens één van in onderstaande tabel weergegeven toedieningsschema’s. Continueer tot volledige mobilisatie van de patiënt en bij voorkeur gedurende minimaal vijf weken postoperatief.

Tijdstip van eerste dosis	Dosis dalteparine subcutaan
10 tot 14 uur	1-2 uur	4-8 uur na	Postoperatieve periode
dalteparine	voor de	voor de	de operatie1
	operatie	operatie
Postoperatieve start	...	...	2.500	IE2	Iedere dag
					5.000 IE
Preoperatieve start	...	2.500 IE	2.500	IE2	Iedere dag
– Op de dag van de					5.000 IE
operatie
Preoperatieve start	5.000 IE	...	5.000	IE	Iedere dag
– De avond voor de					5.000 IE
operatie3

1. Of later, als er nog geen hemostase bereikt is.
2. Zorg dat er minimaal 6 uur zit tussen de toediening van deze dosis en de dosis die wordt gegeven op dag

1. van de postoperatieve periode. Pas het tijdstip van de dosis op dag 1 van de postoperatieve periode dienovereenkomstig aan.

1. Zorg dat er ongeveer 24 uur zit tussen de toedieningen.

Bij de keuze van het toedieningsschema dient een afweging gemaakt te worden tussen het tromboserisico en het risico van bloedingen. Een preoperatieve start kan het tromboserisico ten opzichte van de postoperatieve start verlagen, maar ook het risico van bloedingen doen toenemen.

2. Profylaxe van diepe veneuze trombose bij bedlegerige patiënten die opgenomen zijn voor een acute medische aandoening waaronder: hartinsufficiëntie, acute respiratoire insufficiëntie, ernstige infectie of acute reumatische aandoeningen

Een hoeveelheid van 5.000 IE dalteparinenatrium subcutaan eenmaal daags toedienen, in het algemeen gedurende 12 tot 14 dagen of langer aan patiënten bij wie de beperkte mobiliteit aanhoudt. Het monitoren van het anticoagulerende effect is over het algemeen niet noodzakelijk.

3. Behandeling van acute diep veneuze trombose

Fragmin kan zowel één- als tweemaal daags worden toegediend als subcutane injectie.

Toediening eenmaal daags:

Een hoeveelheid van 200 IE (anti-Xa)/kg lichaamsgewicht subcutaan eenmaal daags. Het monitoren van het anticoagulerende effect is niet nodig. De eenmalige dagelijkse dosis dient niet groter te zijn dan 18.000 IE (anti-Xa).

Toediening tweemaal daags:

Een hoeveelheid van 100 IE (anti-Xa)/kg lichaamsgewicht subcutaan twee maal daags wordt gebruikt voor patiënten met een verhoogd risico op bloedingen. Het monitoren van de behandeling is in het algemeen niet noodzakelijk, maar kan overwogen worden bij patiënten met een toegenomen risico op bloedingen of retrombose (zie rubriek 4.4).

Indien monsterafname dient plaats te vinden, dient er rekening mee gehouden te worden dat drie tot vier uur na toediening de Cmax bereikt is. De aanbevolen plasmaspiegels liggen tussen 0,5-1,0 IE (anti-Xa)/ml. Gelijktijdige toediening van orale vitamine K-antagonisten kan meteen worden gestart. De behandeling met Fragmin wordt voortgezet totdat de protrombinecomplexspiegels (factor II, VII, IX en X) een therapeutisch niveau hebben bereikt. Gewoonlijk is een behandeling van tenminste vijf dagen noodzakelijk.

4. Instabiele coronairaandoeningen zoals instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct

120 IE/kg lichaamsgewicht subcutaan tweemaal daags. De maximum dosis is 10.000 IE per 12 uur. De behandeling moet minimaal zes dagen worden voortgezet .

Indien de arts dit wenselijk acht, kan de behandeling daarna voortgezet worden in een vaste dosering van tweemaal per dag 5.000 IE (vrouwen <80 kg en mannen <70 kg) of tweemaal per dag 7.500 IE (vrouwen ≥80 kg en mannen ≥70 kg).

Gelijktijdige behandeling met acetylsalicylzuur wordt aanbevolen.

5. Behandeling van symptomatische veneuze trombo-embolieën en de langdurige secundaire preventie ervan bij kankerpatiënten met vaste tumoren.

Maand 1

Geef gedurende de eerste 30 dagen van de behandeling eenmaal daags 200 IE/kg lichaamsgewicht subcutaan. De totale dagdosis mag niet hoger zijn dan 18.000 IE.

Maanden 2 – 6

Dalteparine dient eenmaal daags subcutaan te worden toegediend in een dosering van ongeveer 150 IE/kg met één van de wegwerpspuiten uit onderstaande tabel:

lichaamsgewicht (kg)	Dalteparine dosis (IE)
≤56	7.500
57 tot 68	10.000
69 tot 82	12.500
83 tot 98	15.000
≥99	18.000

Het gebruik van Fragmin bij deze indicatie is slechts gedurende 6 maanden onderzocht.

Na 6 maanden dient de behandeling gebaseerd te worden op het medisch oordeel van de behandelend arts en de actuele behandelingsrichtlijnen voor deze patiëntenpopulatie.

Dosisaanpassingen bij door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie:

Trombocytopenie

In het geval van een door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie met een trombocytengetal <50.000/mm³ dient de toediening van dalteparine te worden onderbroken totdat het trombocytengetal weer een waarde boven de 50.000/mm³ bereikt heeft.

Bij een trombocytenaantal tussen de 50.000 en 100.000/mm³ dient, afhankelijk van het lichaamsgewicht, de dalteparinedosering met 17 tot 33% te worden verlaagd ten opzichte van de standaarddosis (Tabel 1). Zodra het trombocytengetal een waarde ≥100.000/mm³ heeft bereikt, dient het standaarddoseringsschema van dalteparine weer gehanteerd te worden.

Tabel 1. Dosisverlaging van dalteparine bij trombocytopenie 50.000-100.000/mm 3

Lichaamsgewicht	Standaard dosis	Verlaagde dosis	Gemiddelde
(kg)	Dalteparine (IE)	Dalteparine (IE)	dosisverlaging (%)
≤56	7.500	5.000	33
57 tot 68	10.000	7.500	25
69 tot 82	12.500	10.000	20
83 tot 98	15.000	12.500	17
≥99	18.000	15.000	17

Afkortingen: IE = Internationale Eenheid

• Bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring tussen 30 en 60 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
• Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) wordt het gebruik van Fragmin niet aanbevolen wanneer een volledige therapeutische dosis wordt overwogen voor de indicaties diep veneuze trombose en instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct . Indien het gebruikt wordt, wordt sterk aanbevolen de anti-Xa spiegel nauwkeurig te controleren, waarbij

dosisaanpassingen noodzakelijk kunnen zijn (zie rubriek 4.4). Bij tromboseprofylaxe hoeft de dosis dalteparine niet aangepast te worden. Anti-Xa monstering dient als volgt te gebeuren:

1. bij patiënten die 2 injecties per dag krijgen: na de 3de of 4de Fragmindosering, 3 tot 4 uur na de injectie;

o bij patiënten die eenmaal per dag een injectie krijgen: na de tweede of derde Fragmindosering, 4 tot 6 uur na de injectie.

Het streven is de anti-Xa spiegel tussen 0,5 – 1,5 IE/ml te houden.

De veiligheid en werkzaamheid van dalteparinenatrium bij kinderen is niet vastgesteld. De huidige beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsaanbeveling gedaan worden.

Controle van anti-Xa spiegels bij kinderen

De bepaling van piek anti-Xa spiegels ongeveer 4 uur na toediening van de dosis dient te worden overwogen voor bepaalde speciale populaties die Fragmin toegediend krijgen, zoals kinderen. Bij therapeutische behandeling met eenmaal daags toegediende doses dienen piek anti-Xa spiegels, 4 uur na dosering gemeten, gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 IE/ml gehouden te worden. In het geval van een beperkte of veranderende fysiologische nierfunctie, zoals bij neonaten, is nauwlettende controle van anti-Xa spiegels genoodzaakt. Bij profylactische behandeling dienen de anti-Xa spiegels gewoonlijk tussen 0,2- 0,4 IE/ml gehouden te worden.

Zoals voor alle antitrombotica geldt, is er een risico op systemische bloeding na toediening van Fragmin. Fragmin dient met zorgvuldigheid gebruikt te worden in hoge doses bij de behandeling van recent geopereerde patiënten. Nadat behandeling is gestart dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties. Dit kan plaatsvinden door regelmatig fysiek onderzoek van patiënten, nauwkeurige observatie van de chirurgische drain en periodieke metingen van hemoglobine en anti-Xa bepalingen.

• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, of voor andere laagmoleculaire heparines en/of heparine; bijvoorbeeld een bewezen of vermoede door heparine veroorzaakte immunologische trombocytopenie in de anamnese.
• Bloedverlies uit de tractus digestivus door ulcus pepticum, tumoren, hiatus hernia of diverticulose.
• Cerebrovasculair accident, behalve wanneer er systemische trombo-embolieën zijn.
• Hypertensie.
• Retinopathie door hypertensie en/of diabetes.
• Bloedingen of hemorrhagische diathese door ernstige stollingsstoornissen of trombocytopenie, tenzij bij intravasale stolling.
• Septische endocarditis.
• Letsels of operaties aan het centrale zenuwstelsel (hersenen, ruggenmerg), ogen en oren.

Regionale of spinale anesthesie en lumbale punctie vormen uitsluitend een contra-indicatie indien Fragmin in therapeutische doseringen wordt gegeven (zie rubriek 4.4).

Toepassing van epidurale/spinale anesthesie of een lumbale punctie bij gelijktijdig gebruik van laagmoleculaire heparines of heparine-achtigen, ter preventie van trombo-embolische complicaties, verhoogt het risico op het ontwikkelen van epidurale of spinale hematomen. Dit kan resulteren in een langdurige of permanente verlamming. Het risico op deze complicatie neemt toe bij het gebruik van epidurale verblijfscatheters of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals prostaglandinesynthetaseremmers (NSAID’s), plaatjesaggregatieremmers of andere anticoagulantia. Het risico lijkt ook toe te nemen door traumatische of herhaalde epidurale of spinale punctie. De patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op symptomen die wijzen op neurologisch functieverlies in

het geval dat anticoagulantia (in profylaxis dosering) worden gegeven in verband met epidurale en spinale anesthesie. Als een neurologische beschadiging wordt opgemerkt, is dringend behandeling (decompressie van het ruggenmerg) nodig.

Fragmin dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met trombocytopenie en plaatjesfunctiestoornissen (en niet bij patiënten met trombocytopenie zoals genoemd onder contra- indicaties). Het wordt aanbevolen de bloedplaatjes te tellen voor aanvang van de behandeling met dalteparine en deze ook regelmatig te controleren. Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij een snel ontwikkelende trombocytopenie en bij ernstige trombocytopenie (<100.000/µl of mm3) gedurende de behandeling met dalteparine. In beide gevallen wordt een in-vitrotest op antilichamen tegen bloedplaatjes in de aanwezigheid van heparinen aanbevolen. Als het resultaat van de in-vitrotest positief is of geen uitsluitsel geeft, of wanneer er geen test is uitgevoerd, dient de behandeling met Fragmin gestopt te worden (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met een ernstige lever- en nierinsufficiëntie, hypertensieve of diabetische retinopathie of andere aandoeningen waarbij bloedingen kunnen optreden.

Fragmin mag niet intramusculair worden toegediend. Vanwege het risico op hematomen moet intramusculaire toediening van andere medische preparaten vermeden worden wanneer de 24-uurs dosering dalteparine de 5.000 IE overschrijdt.

Hoge doseringen met dalteparine, die nodig zijn voor de behandeling van diep veneuze trombose of instabiele coronairaandoeningen, moeten met voorzichtigheid toegediend worden bij patiënten die recent een chirurgische ingreep hebben ondergaan.

Bij langdurige behandeling van instabiele coronaire aandoeningen, zoals bijvoorbeeld bij revascularisatie, moet een reductie van de dosis worden overwogen bij een verminderde nierfunctie (S-creatinine >150 μmol/l).

Controle van het antistollingseffect van dalteparine wordt over het algemeen niet noodzakelijk geacht, maar kan overwogen worden voor speciale patiëntengroepen zoals kinderen; bij nierfalen; of bij erg magere of ziekelijk obese patiënten, bij zwangeren of bij een verhoogde kans op bloedingen of het opnieuw optreden van trombose.

Heparine kan de aldosteronafscheiding door de bijnierschors onderdrukken waardoor hyperkaliëmie ontstaat, met name bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen, reeds aanwezige metabole acidose en een verhoogde plasmakaliumconcentratie en patiënten die kaliumbesparende medicijnen nemen. Het risico op hyperkaliëmie lijkt toe te nemen naarmate de behandeling voortduurt, maar is gewoonlijk reversibel. De plasmakaliumconcentratie dient bij risicopatiënten bepaald te worden voorafgaand aan de heparinebehandeling en dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden, vooral als de behandeling langer dan ongeveer 7 dagen duurt.

Laboratoriumbepalingen die gebruik maken van een chromogeen substraat worden beschouwd als de methode van eerste keuze voor het bepalen van anti-factor-Xa-spiegels. APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) of trombinetijd dienen niet gebruikt te worden aangezien deze testen relatief ongevoelig zijn voor de activiteit van dalteparine. Verhoging van de dosis dalteparine in een poging de APTT te verhogen, kan bloedingen tot gevolg hebben (zie rubriek 4.9).

Patiënten die chronische hemodialyse met dalteparine ondergaan, hebben normaal gesproken slechts weinig aanpassingen van de dosis nodig; daarom zijn slechts enkele controles van de anti-Xa-spiegels nodig. Patiënten die acute hemodialyse ondergaan, kunnen instabieler zijn en hebben daarom een uitgebreidere controle van hun anti-Xa-spiegels nodig.

Verlenging van de APTT mag alleen gebruikt worden als een test op overdosering. Verhoging van de dosis geënt op een verlenging van de APTT kan overdosering en bloedingen tot gevolg hebben.

In het geval dat er zich een transmuraal myocardinfarct ontwikkelt bij patiënten met instabiele coronairaandoeningen, zoals instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct, kan trombolytische behandeling geïndiceerd zijn. Het is niet noodzakelijk de behandeling met dalteparine te onderbreken; het risico op bloedingen kan echter toegenomen zijn.

De anti-factor-Xa-activiteiten van Fragmin zijn niet vergelijkbaar met die van ongefractioneerd heparine of andere laagmoleculair gewicht heparines. Bij overschakeling op een ander product kan aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn.

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie werd een verhoogde kans op bloedingen waargenomen als de volledige therapeutische dosis van Fragmin werd gebruikt. Daarom wordt het gebruik van Fragmin niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min). Als het echter gebruikt moet worden, wordt sterk aanbevolen de anti-Xa spiegel te controleren (zie rubriek 4.2).

Mislukken van de therapie en overlijden van de moeder zijn gerapporteerd bij zwangere vrouwen met een artificiële hartklep die laagmoleculair gewicht heparinen gebruiken. De veiligheid van Fragmin is bij deze patiëntenpopulatie niet aangetoond, hoewel richtlijnen, gebaseerd op consensus van experts, het gebruik van laagmoleculair gewicht heparinen (waaronder Fragmin) voor tromboseprofylaxe (indien medisch geïndiceerd) aanbevelen bij zwangerschap met een matig en hoog risico en als chronische tromboseprofylaxe bij niet-zwangere vrouwen met een artificiële hartklep. Nauwkeurig controleren van de anti-Xa factor wordt aanbevolen. Aanbevolen wordt minimumspiegels van 0,6 – 0,7 IE/ml en maximumspiegels van <1,5 IE/ml aan te houden.

Pediatrische patiënten

De klinische ervaring bij de behandeling van kinderen is beperkt. Bij toediening van dalteparine aan kinderen moeten de anti-Xa spiegels worden gecontroleerd.

Oudere patiënten (met name patiënten van 80 jaar en ouder) kunnen binnen het therapeutische doseringsbereik een verhoogd risico lopen op bloedingcomplicaties. Nauwlettende klinische controle wordt aangeraden.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals plaatsjesaggregatieremmers, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, vitamine K-antagonisten, trombolytica en dextranen kunnen het antistollingseffect van dalteparine versterken.

Ulcerogene geneesmiddelen zoals corticosteroïden kunnen eveneens het antistollingseffect van dalteparine versterken.

Prostaglandinesynthetaseremmers (NSAID’s) zoals fenylbutazon, indomethacine en acetylsalicylzuur (ASA) in hoge dosering kunnen het antistollingseffect van dalteparine versterken. Omdat NSAID’s de productie van vaatverwijdende prostaglandines remmen, en daarmee ook de renale bloedsomloop en - excretie, moet extra voorzichtigheid worden betracht bij het gelijktijdig toedienen van dalteparine en NSAID’s of hoge doses ASA bij patiënten met nierfalen.

Indien er echter geen specifieke contra-indicaties zijn, wordt geadviseerd patiënten met instabiele coronaire arteriële aandoeningen (instabiele angina en non-Q-wave infarct) te behandelen met lage doses acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.2).

Er is aangetoond dat heparine een interactie vertoont met onderstaande geneesmiddelen, en mogelijk kunnen soortgelijke interacties ook met dalteparine optreden:

• versterking van het antistollingseffect door sulfinpyrazon, probenecide, i.v. etacrynezuur, cytostatica en hoge doses penicilline;

• verzwakking van het antistollingseffect door intraveneus toegediende nitroglycerine, antihistaminica, digoxine, tetracyclines, ascorbinezuur en het roken van tabak;
• quinine.

Er zijn geen gegevens bekend over het effect van dalteparine op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken. Een effect is echter niet waarschijnlijk.

Aan de hand van gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing ervaring wordt in het navolgende overzicht het bijwerkingenprofiel voor Fragmin weergegeven.

De bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld in categorieën op basis van de frequentie waarin zij voorkomen:

Zeer vaak: ≥1/10 (≥10%)

Vaak: ≥1/100 en <1/10, (≥1% en <10%) Soms: ≥1/1000 en <1/100, (≥0,1% en <1%)

Zelden: ≥1/10.000 en <1/1000, (≥0,01% en <0,1%) Zeer zelden: <1/10.000, (<0,01%)

Systeem/orgaanklassen volgens	Frequentie	Bijwerkingen
MedDRA
Bloed- en	Vaak	milde trombocytopenie (type I), die gewoonlijk
lymfestelselaandoeningen		reversibel is tijdens de behandeling, hemorragie
Lever- en galaandoeningen	Vaak	voorbijgaande verhoging van de
		levertransaminasen (ASAT, ALAT)
Huid- en	Zelden	huidnecrose
onderhuidaandoeningen		alopecia
Algemene aandoeningen en	Vaak	pijn op de injectieplaats, subcutane hematomen
toedieningsplaatsstoornissen		op de injectieplaats

Zelden

allergische reacties

Postmarketing zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd:

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: door heparine veroorzaakte immunologische trombocytopenie (type II) met of zonder geassocieerde trombotische complicaties.

Immuunsysteemaandoeningen: anafylactische reacties.

Zenuwstelselaandoeningen: intracraniale bloedingen zijn gerapporteerd, waarvan enkele met fatale afloop.

Bloedvataandoeningen: hemorragie (bloedingen op een willekeurige plaats), waarvan enkele gerapporteerde gevallen een fatale afloop hadden.

Maagdarmstelselaandoeningen: retroperitoneale bloedingen zijn gerapporteerd, waarvan enkele met fatale afloop.

Huid- en onderhuidaandoeningen: huidnecrose, rash.

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: spinale of epidurale hematomen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)

Het bloedingsrisico is afhankelijk van de dosis. De meeste bloedingen zijn mild. Ernstige bloedingen zijn gerapporteerd, enkele met een fatale afloop.

Heparineproducten kunnen hypoaldosteronisme veroorzaken, wat kan leiden tot een verhoogde plasmakaliumconcentratie. Klinisch significante hyperkaliëmie kan in zeldzame gevallen optreden, met name bij patiënten met chronisch nierfalen en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).

Langdurige behandeling met heparine wordt in verband gebracht met een risico op osteoporose. Hoewel dit niet is geobserveerd met dalteparine kan het risico op osteoporose niet worden uitgesloten.

Pediatrische patiënten

Frequentie, type en ernst van bijwerkingen bij kinderen zijn naar verwachting gelijk aan die bij volwassenen.

De veiligheid van langdurige dalteparinetoediening is niet vastgesteld.

Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica, heparinegroep, ATC code: B01AB04. Fragmin bevat dalteparinenatrium. Dalteparinenatrium is een laagmoleculair gewicht heparine afkomstig van varkensmucosa met een gemiddeld molecuulgewicht van 5000. Dalteparinenatrium werkt antitrombotisch met name door een versnelling van de neutralisatie van geactiveerde stollingsfactoren door antitrombine. Dalteparinenatrium remt voornamelijk factor Xa en in geringere mate trombine. Daardoor wordt slechts een geringe invloed uitgeoefend op de totale stollingstijd, i.e. APTT. Het antitrombotische effect van dalteparinenatrium is gerelateerd aan de remming van factor Xa.

Pediatrische patiënten

Er is beperkte informatie beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van dalteparine bij kinderen . Bij toediening van dalteparine aan kinderen moeten de anti-Xa spiegels worden gecontroleerd.

De grootste prospectieve studie onderzocht de werkzaamheid, veiligheid en relatie tussen dosis en plasma anti-Xa activiteit van dalteparine bij preventie en behandeling van arteriële en veneuze trombose bij 48 kinderen (Nohe et al. 1999).

Nohe et al. (1999) Studie demografie en studie opzet.

Studie opzet	Patiënten	Diagnose	Indicatie, Fragmindosis, Beoogd anti-Xa, Duur
Open-label	Leeftijd:	Arteriële of	Profylaxe:	Primaire	Secundaire
studie in één	31 weken	veneuze		behandeling:	behandeling:
centrum	prematuur tot	trombose;
(n=48)	18 jaar	PVOD; PPH	(n=10)	(n=25)	(n=13)
	Geslacht:		95±52 anti-Xa	129±43 anti-	129±43 anti-
	32 mannen, 16		IE/kg s.c.	Xa IE/kg s.c.	Xa IE/kg s.c.
	vrouwen		viermaal daags	viermaal daags	viermaal daags
			0,2 tot 0,4	0,4 tot 1,0	0,4 tot 1,0
			IE/ml	IE/ml	IE/ml
			3-6 maanden	3-6 maanden	3-6 maanden

PVOD: long veno-occlusieve ziekte (pulmonary veno occlusive disease); PPH: primaire longhypertensie (primary pulmonary hypertension).

In deze studie traden geen trombotische voorvallen op bij de 10 patiënten die dalteparine kregen ter preventie van trombose. Bij de 23 patiënten die dalteparine kregen voor primaire antitrombotische behandeling van arteriële of veneuze trombose werd een volledige herkanalisatie gezien bij 7/23 (30%), gedeeltelijke herkanalisatie bij 7/23 (30%) en geen herkanalisatie bij 9/23 (40%). Bij de 8 patiënten die daltaparine kregen voor secundaire antitrombotische behandeling volgend op succesvolle trombolyse hield herkanalisatie stand of trad verbetering op. Bij de 5 patiënten die dalteparine kregen voor secundaire behandeling volgend op een gefaalde trombolyse werd geen herkanalisatie gezien. Beperkte bloeding, gerapporteerd bij 2/48 kinderen (4%), verminderde na een afname van de dosis. Het trombocytenaantal bij patiënten varieerde van 37.000/μl tot 574.000/μl. De auteurs schreven trombocytenaantallen lager dan normaal (150.000/μl) toe aan immuunsuppressieve behandeling. Een afname in trombocytenaantal ≥50% ten opzichte van de beginwaarde, een teken van een heparine-geïnduceerde trombocytopenie type 2 (HIT 2), is niet opgemerkt in enige patiënt. Zowel voor de profylaxe- als de behandelgroepen vertoonden de dalteparinedoseringen (anti-Xa IE/kg), welke nodig zijn om de beoogde anti-Xa activiteiten te bereiken (IE/ml), een omgekeerde relatie tot de leeftijd (r2 = 0,64, P = 0,017; r2 = 0,13, P = 0,013). De voorspelbaarheid van het antistollingseffect van aan het gewicht aangepaste doses lijkt gereduceerd te zijn bij kinderen in vergelijking met volwassenen, waarschijnlijk vanwege veranderde plasmabinding (zie rubriek 5.2).

De halfwaardetijd na intraveneuze injectie is twee uur en na subcutane injectie drie tot vier uur. De biologische beschikbaarheid na subcutane injectie is circa 90%. De farmacokinetiek is feitelijk niet dosisafhankelijk. Dalteparinenatrium wordt voornamelijk renaal uitgescheiden.

Pediatrische patiënten

Kinderen jonger dan ongeveer 2 tot 3 maanden of lichter dan 5 kg hebben een verhoogde laagmoleculair gewicht heparine (LMWH) behoefte per kg, waarschijnlijk vanwege hun groter distributievolume. Alternatieve verklaringen voor de verhoogde LMWH behoefte per lichaamsgewicht bij jonge kinderen omvatten gewijzigde heparinefarmacokinetiek en/of een afgenomen expressie van antistollingsactiviteit van heparine bij kinderen vanwege afgenomen antitrombineplasmaconcentraties.

Dierexperimentele studies naar de toxiciteit lieten, behalve farmacodynamische effecten op de bloedstolling bij enkelvoudige of herhaalde toediening, osteoporotische effecten zien in langdurige

studies bij ratten en honden en potentiatie van cataractvorming bij hoge doses in ratten. Het osteopene effect van equivalente doseringen dalteparine en heparine was vergelijkbaar. Er werd geen evidentie voor genotoxiciteit gevonden in in vitro en in vivo studies. Carcinogeniteit werd niet onderzocht.

Fertiliteitsstudies in de rat en embryo-foetale toxiciteitsstudies in rat en konijn toonden geen evidentie voor schadelijke effecten van dalteparine op de fertiliteit, de prenatale ontwikkeling of de peri-postnatale ontwikkeling.

Fragmin 2.500 IE/0,2 ml wegwerpspuit bevat: water voor injecties, natriumchloride, natriumhydroxide (E524) of zoutzuur (E507).

Fragmin 5.000 IE/0,2 ml; Fragmin 7.500 IE/0,3 ml; Fragmin 10.000 IE/0,4 ml; Fragmin 12.500 IE/0,5 ml; Fragmin 15.000 IE/0,6 ml en Fragmin 18.000 IE/0,72 ml wegwerpspuiten bevatten: water voor injecties, natriumhydroxide (E524) of zoutzuur (E507).

De verenigbaarheid van Fragmin met producten anders dan de oplossingen, zoals vermeld onder rubriek 6.6, is niet onderzocht.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket op de verpakking na “houdbaar t/m:”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

Bewaren beneden 25°C.

Geen bijzondere vereisten.

Registratiehouder/ompakker:

Euro Registratie Collectief b.v. Van der Giessenweg 5

2921 LP Krimpen a/d IJssel

RVG 110930//12787 Fragmin 2.500 IE/0,2 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110939//12788 Fragmin 5.000 IE/0,2 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110944//20607 Fragmin 7.500 IE/0,3 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110948//21896 Fragmin 10.000	IE/0,4 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110947//21897 Fragmin 12.500	IE/0,5 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110946//21898 Fragmin 15.000	IE/0,6 ml, oplossing voor injectie	(Polen)
RVG 110945//21899 Fragmin 18.000	IE/0,72 ml, oplossing voor injectie	(Polen)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in mei 2013

Euro Registratie Collectief b.v., 290812-0812