- De werkzame stof in dit middel is dalteparine.
- De andere stoffen in dit middel zijn water voor injecties, natriumchloride, natriumhydroxide (E524) of zoutzuur (E507) (voor de wegwerpspuit van 2.500 IE); water voor injecties, natriumhydroxide (E524) of zoutzuur (E507) (voor de wegwerpspuiten van 5.000, 7.500, 10.000, 12.500, 15.000 en 18.000 IE).
Fragmin wegwerpspuiten bevatten respectievelijk 2.500 of 5.000 eenheden dalteparine in 0,2 ml, 7.500 eenheden dalteparine in 0,3 ml, 10.000 eenheden in 0,4 ml, 12.500 eenheden in 0,5 ml, 15.000 eenheden in 0,6 ml of 18.000 eenheden in 0,72 ml.
Fragmin 2.500 IE/0,2 ml, 5.000 IE/0,2 ml is een oplossing voor injectie in wegwerpspuiten van 0,2 ml met 2.500 respectievelijk 5.000 IE (anti-Xa)/0,2 ml.
Fragmin 7.500 IE/0,3 ml, 10.000 IE/0,4 ml, 12.500 IE/0,5 ml, 15.000 IE/0,6 ml en 18.000 IE/0,72 ml is een oplossing voor injectie in wegwerpspuiten met 7.500 IE (anti-Xa)/0,3 ml, 10.000 IE (anti-Xa)/0,4 ml, 12.500 IE (anti-Xa)/0,5 ml, 15.000 IE (anti-Xa)/0,6 ml en 18.000 IE (anti-Xa)/0,72 ml.
Fragmin 2.500 IE/0,2 ml, 5.000 IE/0,2 ml en 7.500 IE/0,3 ml worden geleverd in verpakkingen van 10 wegwerpspuiten (type I glas) in een kartonnen doos.
Fragmin 10.000 IE/0,4 ml, 12.500 IE/0,5 ml, 15.000 IE/0,6 ml en 18.000 IE/0,72 ml worden geleverd in verpakkingen van 5 wegwerpspuiten (type I glas) in een kartonnen doos.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Registratiehouder/ompakker:
Euro Registratie Collectief b.v. Van der Giessenweg 5
2921 LP Krimpen a/d IJssel
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, Puurs, B-2870, België (RVG 110930//12787, RVG 110939//12788, RVG 110944//20607, RVG 110948//21896, RVG 110947//21897, RVG 110946//21898 en RVG 110945//21899)
Catalent France Limoges SAS, 87 Rue de Dion Bouton, 87000 Limoges, Frankrijk (RVG 110930//12787, RVG 110939//12788 en RVG 110944//20607)
In het register ingeschreven onder | | |
RVG 110930//12787 Fragmin 2.500 IE/0,2 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110939//12788 Fragmin 5.000 IE/0,2 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110944//20607 Fragmin 7.500 IE/0,3 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110948//21896 Fragmin 10.000 IE/0,4 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110947//21897 Fragmin 12.500 | IE/0,5 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110946//21898 Fragmin 15.000 | IE/0,6 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110945//21899 Fragmin 18.000 | IE/0,72 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
Dit geneesmiddel is geregistreerd in lidstaten van de EEA onder de volgende namen:
Nederland: Fragmin
Polen: Fragmin
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in mei 2013
Euro Registratie Collectief b.v., 290812-0812
INFORMATIE VOOR DE MEDISCHE BEROEPSGROEP
Let op: niet alle genoemde doseringen zijn mogelijk met de producten uit deze bijsluiter. Dosering
1. Tromboseprofylaxe samenhangend met chirurgische ingrepen
Tromboseprofylaxe bij operaties met een matig tromboserisico (algemene chirurgie):
Op de dag van de operatie, één tot twee uur voor de ingreep, 2.500 IE subcutaan. Vervolgens elke ochtend 2.500 IE subcutaan tot volledige mobilisatie van de patiënt; normaal gesproken vijf tot zeven dagen of langer.
Patiënten met maligniteiten en/of andere risicofactoren die de kans op trombose vergroten kunnen – als alternatief - met onderstaande hogere dosering worden behandeld.
Tromboseprofylaxe bij operaties met risicofactoren voor een verhoogd tromboserisico:
5.000 IE subcutaan de avond voor de operatie en 5.000 IE subcutaan op de daarop volgende avonden. De behandeling wordt voortgezet tot volledige mobilisatie van de patiënt; normaal gesproken vijf tot zeven dagen of langer.
Als alternatief kan 2.500 IE subcutaan gegeven worden één tot twee uur voor de ingreep en 2.500 IE acht tot twaalf uur later. Vervolgens elke ochtend 5.000 IE subcutaan.
Electieve heupchirurgie:
Dien Fragmin toe volgens één van in onderstaande tabel weergegeven toedieningsschema’s. Continueer tot volledige mobilisatie van de patiënt en bij voorkeur gedurende minimaal vijf weken postoperatief.
Tijdstip van eerste dosis | Dosis dalteparine subcutaan | | |
10 tot 14 uur | 1-2 uur | 4-8 uur na | Postoperatieve periode |
dalteparine | voor de | voor de | de operatie1 | |
| operatie | operatie | | | |
Postoperatieve start | ... | ... | 2.500 | IE2 | Iedere dag |
| | | | | 5.000 IE |
Preoperatieve start | ... | 2.500 IE | 2.500 | IE2 | Iedere dag |
– Op de dag van de | | | | | 5.000 IE |
operatie | | | | | |
Preoperatieve start | 5.000 IE | ... | 5.000 | IE | Iedere dag |
– De avond voor de | | | | | 5.000 IE |
operatie3 | | | | | |
- Of later, als er nog geen hemostase bereikt is.
- Zorg dat er minimaal 6 uur zit tussen de toediening van deze dosis en de dosis die wordt gegeven op dag
- van de postoperatieve periode. Pas het tijdstip van de dosis op dag 1 van de postoperatieve periode dienovereenkomstig aan.
- Zorg dat er ongeveer 24 uur zit tussen de toedieningen.
Bij de keuze van het toedieningsschema dient een afweging gemaakt te worden tussen het tromboserisico en het risico van bloedingen. Een preoperatieve start kan het tromboserisico ten opzichte van de postoperatieve start verlagen, maar ook het risico van bloedingen doen toenemen.
2. Profylaxe van diepe veneuze trombose bij bedlegerige patiënten die opgenomen zijn voor een acute medische aandoening waaronder: hartinsufficiëntie, acute respiratoire insufficiëntie, ernstige infectie of acute reumatische aandoeningen
Een hoeveelheid van 5.000 IE dalteparinenatrium subcutaan eenmaal daags toedienen, in het algemeen gedurende 12 tot 14 dagen of langer aan patiënten bij wie de beperkte mobiliteit aanhoudt. Het monitoren van het anticoagulerende effect is over het algemeen niet noodzakelijk.
3. Behandeling van acute diep veneuze trombose
Fragmin kan zowel één- als tweemaal daags worden toegediend als subcutane injectie.
Toediening eenmaal daags:
Een hoeveelheid van 200 IE (anti-Xa)/kg lichaamsgewicht subcutaan eenmaal daags. Het monitoren van het anticoagulerende effect is niet nodig. De eenmalige dagelijkse dosis dient niet groter te zijn dan 18.000 IE (anti-Xa).
Toediening tweemaal daags:
Een hoeveelheid van 100 IE (anti-Xa)/kg lichaamsgewicht subcutaan twee maal daags wordt gebruikt voor patiënten met een verhoogd risico op bloedingen. Het monitoren van de behandeling is in het algemeen niet noodzakelijk, maar kan overwogen worden bij patiënten met een toegenomen risico op bloedingen of retrombose (zie rubriek 4.4).
Indien monsterafname dient plaats te vinden, dient er rekening mee gehouden te worden dat drie tot vier uur na toediening de Cmax bereikt is. De aanbevolen plasmaspiegels liggen tussen 0,5-1,0 IE (anti-Xa)/ml. Gelijktijdige toediening van orale vitamine K-antagonisten kan meteen worden gestart. De behandeling met Fragmin wordt voortgezet totdat de protrombinecomplexspiegels (factor II, VII, IX en X) een therapeutisch niveau hebben bereikt. Gewoonlijk is een behandeling van tenminste vijf dagen noodzakelijk.
4. Instabiele coronairaandoeningen zoals instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct
120 IE/kg lichaamsgewicht subcutaan tweemaal daags. De maximum dosis is 10.000 IE per 12 uur. De behandeling moet minimaal zes dagen worden voortgezet .
Indien de arts dit wenselijk acht, kan de behandeling daarna voortgezet worden in een vaste dosering van tweemaal per dag 5.000 IE (vrouwen <80 kg en mannen <70 kg) of tweemaal per dag 7.500 IE (vrouwen ≥80 kg en mannen ≥70 kg).
Gelijktijdige behandeling met acetylsalicylzuur wordt aanbevolen.
5. Behandeling van symptomatische veneuze trombo-embolieën en de langdurige secundaire preventie ervan bij kankerpatiënten met vaste tumoren.
Maand 1
Geef gedurende de eerste 30 dagen van de behandeling eenmaal daags 200 IE/kg lichaamsgewicht subcutaan. De totale dagdosis mag niet hoger zijn dan 18.000 IE.
Maanden 2 – 6
Dalteparine dient eenmaal daags subcutaan te worden toegediend in een dosering van ongeveer 150 IE/kg met één van de wegwerpspuiten uit onderstaande tabel:
lichaamsgewicht (kg) | Dalteparine dosis (IE) |
≤56 | 7.500 |
57 tot 68 | 10.000 |
69 tot 82 | 12.500 |
83 tot 98 | 15.000 |
≥99 | 18.000 |
Het gebruik van Fragmin bij deze indicatie is slechts gedurende 6 maanden onderzocht.
Na 6 maanden dient de behandeling gebaseerd te worden op het medisch oordeel van de behandelend arts en de actuele behandelingsrichtlijnen voor deze patiëntenpopulatie.
Dosisaanpassingen bij door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie:
Trombocytopenie
In het geval van een door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie met een trombocytengetal <50.000/mm³ dient de toediening van dalteparine te worden onderbroken totdat het trombocytengetal weer een waarde boven de 50.000/mm³ bereikt heeft.
Bij een trombocytenaantal tussen de 50.000 en 100.000/mm³ dient, afhankelijk van het lichaamsgewicht, de dalteparinedosering met 17 tot 33% te worden verlaagd ten opzichte van de standaarddosis (Tabel 1). Zodra het trombocytengetal een waarde ≥100.000/mm³ heeft bereikt, dient het standaarddoseringsschema van dalteparine weer gehanteerd te worden.
Tabel 1. Dosisverlaging van dalteparine bij trombocytopenie 50.000-100.000/mm 3
Lichaamsgewicht | Standaard dosis | Verlaagde dosis | Gemiddelde |
(kg) | Dalteparine (IE) | Dalteparine (IE) | dosisverlaging (%) |
≤56 | 7.500 | 5.000 | 33 |
57 tot 68 | 10.000 | 7.500 | 25 |
69 tot 82 | 12.500 | 10.000 | 20 |
83 tot 98 | 15.000 | 12.500 | 17 |
≥99 | 18.000 | 15.000 | 17 |
Afkortingen: IE = Internationale Eenheid
- Bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring tussen 30 en 60 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
- Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) wordt het gebruik van Fragmin niet aanbevolen wanneer een volledige therapeutische dosis wordt overwogen voor de indicaties diep veneuze trombose en instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct . Indien het gebruikt wordt, wordt sterk aanbevolen de anti-Xa spiegel nauwkeurig te controleren, waarbij
dosisaanpassingen noodzakelijk kunnen zijn (zie rubriek 4.4). Bij tromboseprofylaxe hoeft de dosis dalteparine niet aangepast te worden. Anti-Xa monstering dient als volgt te gebeuren:
- bij patiënten die 2 injecties per dag krijgen: na de 3de of 4de Fragmindosering, 3 tot 4 uur na de injectie;
o bij patiënten die eenmaal per dag een injectie krijgen: na de tweede of derde Fragmindosering, 4 tot 6 uur na de injectie.
Het streven is de anti-Xa spiegel tussen 0,5 – 1,5 IE/ml te houden.
De veiligheid en werkzaamheid van dalteparinenatrium bij kinderen is niet vastgesteld. De huidige beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsaanbeveling gedaan worden.
Controle van anti-Xa spiegels bij kinderen
De bepaling van piek anti-Xa spiegels ongeveer 4 uur na toediening van de dosis dient te worden overwogen voor bepaalde speciale populaties die Fragmin toegediend krijgen, zoals kinderen. Bij therapeutische behandeling met eenmaal daags toegediende doses dienen piek anti-Xa spiegels, 4 uur na dosering gemeten, gewoonlijk tussen 0,5 en 1,0 IE/ml gehouden te worden. In het geval van een beperkte of veranderende fysiologische nierfunctie, zoals bij neonaten, is nauwlettende controle van anti-Xa spiegels genoodzaakt. Bij profylactische behandeling dienen de anti-Xa spiegels gewoonlijk tussen 0,2- 0,4 IE/ml gehouden te worden.
Zoals voor alle antitrombotica geldt, is er een risico op systemische bloeding na toediening van Fragmin. Fragmin dient met zorgvuldigheid gebruikt te worden in hoge doses bij de behandeling van recent geopereerde patiënten. Nadat behandeling is gestart dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties. Dit kan plaatsvinden door regelmatig fysiek onderzoek van patiënten, nauwkeurige observatie van de chirurgische drain en periodieke metingen van hemoglobine en anti-Xa bepalingen.
- Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, of voor andere laagmoleculaire heparines en/of heparine; bijvoorbeeld een bewezen of vermoede door heparine veroorzaakte immunologische trombocytopenie in de anamnese.
- Bloedverlies uit de tractus digestivus door ulcus pepticum, tumoren, hiatus hernia of diverticulose.
- Cerebrovasculair accident, behalve wanneer er systemische trombo-embolieën zijn.
- Hypertensie.
- Retinopathie door hypertensie en/of diabetes.
- Bloedingen of hemorrhagische diathese door ernstige stollingsstoornissen of trombocytopenie, tenzij bij intravasale stolling.
- Septische endocarditis.
- Letsels of operaties aan het centrale zenuwstelsel (hersenen, ruggenmerg), ogen en oren.
Regionale of spinale anesthesie en lumbale punctie vormen uitsluitend een contra-indicatie indien Fragmin in therapeutische doseringen wordt gegeven (zie rubriek 4.4).
Toepassing van epidurale/spinale anesthesie of een lumbale punctie bij gelijktijdig gebruik van laagmoleculaire heparines of heparine-achtigen, ter preventie van trombo-embolische complicaties, verhoogt het risico op het ontwikkelen van epidurale of spinale hematomen. Dit kan resulteren in een langdurige of permanente verlamming. Het risico op deze complicatie neemt toe bij het gebruik van epidurale verblijfscatheters of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals prostaglandinesynthetaseremmers (NSAID’s), plaatjesaggregatieremmers of andere anticoagulantia. Het risico lijkt ook toe te nemen door traumatische of herhaalde epidurale of spinale punctie. De patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op symptomen die wijzen op neurologisch functieverlies in
het geval dat anticoagulantia (in profylaxis dosering) worden gegeven in verband met epidurale en spinale anesthesie. Als een neurologische beschadiging wordt opgemerkt, is dringend behandeling (decompressie van het ruggenmerg) nodig.
Fragmin dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met trombocytopenie en plaatjesfunctiestoornissen (en niet bij patiënten met trombocytopenie zoals genoemd onder contra- indicaties). Het wordt aanbevolen de bloedplaatjes te tellen voor aanvang van de behandeling met dalteparine en deze ook regelmatig te controleren. Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij een snel ontwikkelende trombocytopenie en bij ernstige trombocytopenie (<100.000/µl of mm3) gedurende de behandeling met dalteparine. In beide gevallen wordt een in-vitrotest op antilichamen tegen bloedplaatjes in de aanwezigheid van heparinen aanbevolen. Als het resultaat van de in-vitrotest positief is of geen uitsluitsel geeft, of wanneer er geen test is uitgevoerd, dient de behandeling met Fragmin gestopt te worden (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met een ernstige lever- en nierinsufficiëntie, hypertensieve of diabetische retinopathie of andere aandoeningen waarbij bloedingen kunnen optreden.
Fragmin mag niet intramusculair worden toegediend. Vanwege het risico op hematomen moet intramusculaire toediening van andere medische preparaten vermeden worden wanneer de 24-uurs dosering dalteparine de 5.000 IE overschrijdt.
Hoge doseringen met dalteparine, die nodig zijn voor de behandeling van diep veneuze trombose of instabiele coronairaandoeningen, moeten met voorzichtigheid toegediend worden bij patiënten die recent een chirurgische ingreep hebben ondergaan.
Bij langdurige behandeling van instabiele coronaire aandoeningen, zoals bijvoorbeeld bij revascularisatie, moet een reductie van de dosis worden overwogen bij een verminderde nierfunctie (S-creatinine >150 μmol/l).
Controle van het antistollingseffect van dalteparine wordt over het algemeen niet noodzakelijk geacht, maar kan overwogen worden voor speciale patiëntengroepen zoals kinderen; bij nierfalen; of bij erg magere of ziekelijk obese patiënten, bij zwangeren of bij een verhoogde kans op bloedingen of het opnieuw optreden van trombose.
Heparine kan de aldosteronafscheiding door de bijnierschors onderdrukken waardoor hyperkaliëmie ontstaat, met name bij patiënten met diabetes mellitus, chronisch nierfalen, reeds aanwezige metabole acidose en een verhoogde plasmakaliumconcentratie en patiënten die kaliumbesparende medicijnen nemen. Het risico op hyperkaliëmie lijkt toe te nemen naarmate de behandeling voortduurt, maar is gewoonlijk reversibel. De plasmakaliumconcentratie dient bij risicopatiënten bepaald te worden voorafgaand aan de heparinebehandeling en dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden, vooral als de behandeling langer dan ongeveer 7 dagen duurt.
Laboratoriumbepalingen die gebruik maken van een chromogeen substraat worden beschouwd als de methode van eerste keuze voor het bepalen van anti-factor-Xa-spiegels. APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) of trombinetijd dienen niet gebruikt te worden aangezien deze testen relatief ongevoelig zijn voor de activiteit van dalteparine. Verhoging van de dosis dalteparine in een poging de APTT te verhogen, kan bloedingen tot gevolg hebben (zie rubriek 4.9).
Patiënten die chronische hemodialyse met dalteparine ondergaan, hebben normaal gesproken slechts weinig aanpassingen van de dosis nodig; daarom zijn slechts enkele controles van de anti-Xa-spiegels nodig. Patiënten die acute hemodialyse ondergaan, kunnen instabieler zijn en hebben daarom een uitgebreidere controle van hun anti-Xa-spiegels nodig.
Verlenging van de APTT mag alleen gebruikt worden als een test op overdosering. Verhoging van de dosis geënt op een verlenging van de APTT kan overdosering en bloedingen tot gevolg hebben.
In het geval dat er zich een transmuraal myocardinfarct ontwikkelt bij patiënten met instabiele coronairaandoeningen, zoals instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct, kan trombolytische behandeling geïndiceerd zijn. Het is niet noodzakelijk de behandeling met dalteparine te onderbreken; het risico op bloedingen kan echter toegenomen zijn.
De anti-factor-Xa-activiteiten van Fragmin zijn niet vergelijkbaar met die van ongefractioneerd heparine of andere laagmoleculair gewicht heparines. Bij overschakeling op een ander product kan aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie werd een verhoogde kans op bloedingen waargenomen als de volledige therapeutische dosis van Fragmin werd gebruikt. Daarom wordt het gebruik van Fragmin niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min). Als het echter gebruikt moet worden, wordt sterk aanbevolen de anti-Xa spiegel te controleren (zie rubriek 4.2).
Mislukken van de therapie en overlijden van de moeder zijn gerapporteerd bij zwangere vrouwen met een artificiële hartklep die laagmoleculair gewicht heparinen gebruiken. De veiligheid van Fragmin is bij deze patiëntenpopulatie niet aangetoond, hoewel richtlijnen, gebaseerd op consensus van experts, het gebruik van laagmoleculair gewicht heparinen (waaronder Fragmin) voor tromboseprofylaxe (indien medisch geïndiceerd) aanbevelen bij zwangerschap met een matig en hoog risico en als chronische tromboseprofylaxe bij niet-zwangere vrouwen met een artificiële hartklep. Nauwkeurig controleren van de anti-Xa factor wordt aanbevolen. Aanbevolen wordt minimumspiegels van 0,6 – 0,7 IE/ml en maximumspiegels van <1,5 IE/ml aan te houden.
Pediatrische patiënten
De klinische ervaring bij de behandeling van kinderen is beperkt. Bij toediening van dalteparine aan kinderen moeten de anti-Xa spiegels worden gecontroleerd.
Oudere patiënten (met name patiënten van 80 jaar en ouder) kunnen binnen het therapeutische doseringsbereik een verhoogd risico lopen op bloedingcomplicaties. Nauwlettende klinische controle wordt aangeraden.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals plaatsjesaggregatieremmers, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, vitamine K-antagonisten, trombolytica en dextranen kunnen het antistollingseffect van dalteparine versterken.
Ulcerogene geneesmiddelen zoals corticosteroïden kunnen eveneens het antistollingseffect van dalteparine versterken.
Prostaglandinesynthetaseremmers (NSAID’s) zoals fenylbutazon, indomethacine en acetylsalicylzuur (ASA) in hoge dosering kunnen het antistollingseffect van dalteparine versterken. Omdat NSAID’s de productie van vaatverwijdende prostaglandines remmen, en daarmee ook de renale bloedsomloop en - excretie, moet extra voorzichtigheid worden betracht bij het gelijktijdig toedienen van dalteparine en NSAID’s of hoge doses ASA bij patiënten met nierfalen.
Indien er echter geen specifieke contra-indicaties zijn, wordt geadviseerd patiënten met instabiele coronaire arteriële aandoeningen (instabiele angina en non-Q-wave infarct) te behandelen met lage doses acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.2).
Er is aangetoond dat heparine een interactie vertoont met onderstaande geneesmiddelen, en mogelijk kunnen soortgelijke interacties ook met dalteparine optreden:
- versterking van het antistollingseffect door sulfinpyrazon, probenecide, i.v. etacrynezuur, cytostatica en hoge doses penicilline;
- verzwakking van het antistollingseffect door intraveneus toegediende nitroglycerine, antihistaminica, digoxine, tetracyclines, ascorbinezuur en het roken van tabak;
- quinine.
Er zijn geen gegevens bekend over het effect van dalteparine op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken. Een effect is echter niet waarschijnlijk.
Aan de hand van gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing ervaring wordt in het navolgende overzicht het bijwerkingenprofiel voor Fragmin weergegeven.
De bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld in categorieën op basis van de frequentie waarin zij voorkomen:
Zeer vaak: ≥1/10 (≥10%)
Vaak: ≥1/100 en <1/10, (≥1% en <10%) Soms: ≥1/1000 en <1/100, (≥0,1% en <1%)
Zelden: ≥1/10.000 en <1/1000, (≥0,01% en <0,1%) Zeer zelden: <1/10.000, (<0,01%)
Systeem/orgaanklassen volgens | Frequentie | Bijwerkingen |
MedDRA | | |
Bloed- en | Vaak | milde trombocytopenie (type I), die gewoonlijk |
lymfestelselaandoeningen | | reversibel is tijdens de behandeling, hemorragie |
Lever- en galaandoeningen | Vaak | voorbijgaande verhoging van de |
| | levertransaminasen (ASAT, ALAT) |
Huid- en | Zelden | huidnecrose |
onderhuidaandoeningen | | alopecia |
Algemene aandoeningen en | Vaak | pijn op de injectieplaats, subcutane hematomen |
toedieningsplaatsstoornissen | | op de injectieplaats |
Zelden | allergische reacties |
Postmarketing zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: door heparine veroorzaakte immunologische trombocytopenie (type II) met of zonder geassocieerde trombotische complicaties.
Immuunsysteemaandoeningen: anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen: intracraniale bloedingen zijn gerapporteerd, waarvan enkele met fatale afloop.
Bloedvataandoeningen: hemorragie (bloedingen op een willekeurige plaats), waarvan enkele gerapporteerde gevallen een fatale afloop hadden.
Maagdarmstelselaandoeningen: retroperitoneale bloedingen zijn gerapporteerd, waarvan enkele met fatale afloop.
Huid- en onderhuidaandoeningen: huidnecrose, rash.
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: spinale of epidurale hematomen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Het bloedingsrisico is afhankelijk van de dosis. De meeste bloedingen zijn mild. Ernstige bloedingen zijn gerapporteerd, enkele met een fatale afloop.
Heparineproducten kunnen hypoaldosteronisme veroorzaken, wat kan leiden tot een verhoogde plasmakaliumconcentratie. Klinisch significante hyperkaliëmie kan in zeldzame gevallen optreden, met name bij patiënten met chronisch nierfalen en diabetes mellitus (zie rubriek 4.4).
Langdurige behandeling met heparine wordt in verband gebracht met een risico op osteoporose. Hoewel dit niet is geobserveerd met dalteparine kan het risico op osteoporose niet worden uitgesloten.
Pediatrische patiënten
Frequentie, type en ernst van bijwerkingen bij kinderen zijn naar verwachting gelijk aan die bij volwassenen.
De veiligheid van langdurige dalteparinetoediening is niet vastgesteld.
Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica, heparinegroep, ATC code: B01AB04. Fragmin bevat dalteparinenatrium. Dalteparinenatrium is een laagmoleculair gewicht heparine afkomstig van varkensmucosa met een gemiddeld molecuulgewicht van 5000. Dalteparinenatrium werkt antitrombotisch met name door een versnelling van de neutralisatie van geactiveerde stollingsfactoren door antitrombine. Dalteparinenatrium remt voornamelijk factor Xa en in geringere mate trombine. Daardoor wordt slechts een geringe invloed uitgeoefend op de totale stollingstijd, i.e. APTT. Het antitrombotische effect van dalteparinenatrium is gerelateerd aan de remming van factor Xa.
Pediatrische patiënten
Er is beperkte informatie beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van dalteparine bij kinderen . Bij toediening van dalteparine aan kinderen moeten de anti-Xa spiegels worden gecontroleerd.
De grootste prospectieve studie onderzocht de werkzaamheid, veiligheid en relatie tussen dosis en plasma anti-Xa activiteit van dalteparine bij preventie en behandeling van arteriële en veneuze trombose bij 48 kinderen (Nohe et al. 1999).
Nohe et al. (1999) Studie demografie en studie opzet.
Studie opzet | Patiënten | Diagnose | Indicatie, Fragmindosis, Beoogd anti-Xa, Duur |
Open-label |
Leeftijd: | Arteriële of | Profylaxe: | Primaire | Secundaire |
studie in één | 31 weken | veneuze | | behandeling: | behandeling: |
centrum | prematuur tot | trombose; | | | |
(n=48) | 18 jaar | PVOD; PPH | (n=10) | (n=25) | (n=13) |
| Geslacht: | | 95±52 anti-Xa | 129±43 anti- | 129±43 anti- |
| 32 mannen, 16 | | IE/kg s.c. | Xa IE/kg s.c. | Xa IE/kg s.c. |
| vrouwen | | viermaal daags | viermaal daags | viermaal daags |
| | | 0,2 tot 0,4 | 0,4 tot 1,0 | 0,4 tot 1,0 |
| | | IE/ml | IE/ml | IE/ml |
| | | 3-6 maanden | 3-6 maanden | 3-6 maanden |
PVOD: long veno-occlusieve ziekte (pulmonary veno occlusive disease); PPH: primaire longhypertensie (primary pulmonary hypertension).
In deze studie traden geen trombotische voorvallen op bij de 10 patiënten die dalteparine kregen ter preventie van trombose. Bij de 23 patiënten die dalteparine kregen voor primaire antitrombotische behandeling van arteriële of veneuze trombose werd een volledige herkanalisatie gezien bij 7/23 (30%), gedeeltelijke herkanalisatie bij 7/23 (30%) en geen herkanalisatie bij 9/23 (40%). Bij de 8 patiënten die daltaparine kregen voor secundaire antitrombotische behandeling volgend op succesvolle trombolyse hield herkanalisatie stand of trad verbetering op. Bij de 5 patiënten die dalteparine kregen voor secundaire behandeling volgend op een gefaalde trombolyse werd geen herkanalisatie gezien. Beperkte bloeding, gerapporteerd bij 2/48 kinderen (4%), verminderde na een afname van de dosis. Het trombocytenaantal bij patiënten varieerde van 37.000/μl tot 574.000/μl. De auteurs schreven trombocytenaantallen lager dan normaal (150.000/μl) toe aan immuunsuppressieve behandeling. Een afname in trombocytenaantal ≥50% ten opzichte van de beginwaarde, een teken van een heparine-geïnduceerde trombocytopenie type 2 (HIT 2), is niet opgemerkt in enige patiënt. Zowel voor de profylaxe- als de behandelgroepen vertoonden de dalteparinedoseringen (anti-Xa IE/kg), welke nodig zijn om de beoogde anti-Xa activiteiten te bereiken (IE/ml), een omgekeerde relatie tot de leeftijd (r2 = 0,64, P = 0,017; r2 = 0,13, P = 0,013). De voorspelbaarheid van het antistollingseffect van aan het gewicht aangepaste doses lijkt gereduceerd te zijn bij kinderen in vergelijking met volwassenen, waarschijnlijk vanwege veranderde plasmabinding (zie rubriek 5.2).
De halfwaardetijd na intraveneuze injectie is twee uur en na subcutane injectie drie tot vier uur. De biologische beschikbaarheid na subcutane injectie is circa 90%. De farmacokinetiek is feitelijk niet dosisafhankelijk. Dalteparinenatrium wordt voornamelijk renaal uitgescheiden.
Pediatrische patiënten
Kinderen jonger dan ongeveer 2 tot 3 maanden of lichter dan 5 kg hebben een verhoogde laagmoleculair gewicht heparine (LMWH) behoefte per kg, waarschijnlijk vanwege hun groter distributievolume. Alternatieve verklaringen voor de verhoogde LMWH behoefte per lichaamsgewicht bij jonge kinderen omvatten gewijzigde heparinefarmacokinetiek en/of een afgenomen expressie van antistollingsactiviteit van heparine bij kinderen vanwege afgenomen antitrombineplasmaconcentraties.
Dierexperimentele studies naar de toxiciteit lieten, behalve farmacodynamische effecten op de bloedstolling bij enkelvoudige of herhaalde toediening, osteoporotische effecten zien in langdurige
studies bij ratten en honden en potentiatie van cataractvorming bij hoge doses in ratten. Het osteopene effect van equivalente doseringen dalteparine en heparine was vergelijkbaar. Er werd geen evidentie voor genotoxiciteit gevonden in in vitro en in vivo studies. Carcinogeniteit werd niet onderzocht.
Fertiliteitsstudies in de rat en embryo-foetale toxiciteitsstudies in rat en konijn toonden geen evidentie voor schadelijke effecten van dalteparine op de fertiliteit, de prenatale ontwikkeling of de peri-postnatale ontwikkeling.
Fragmin 2.500 IE/0,2 ml wegwerpspuit bevat: water voor injecties, natriumchloride, natriumhydroxide (E524) of zoutzuur (E507).
Fragmin 5.000 IE/0,2 ml; Fragmin 7.500 IE/0,3 ml; Fragmin 10.000 IE/0,4 ml; Fragmin 12.500 IE/0,5 ml; Fragmin 15.000 IE/0,6 ml en Fragmin 18.000 IE/0,72 ml wegwerpspuiten bevatten: water voor injecties, natriumhydroxide (E524) of zoutzuur (E507).
De verenigbaarheid van Fragmin met producten anders dan de oplossingen, zoals vermeld onder rubriek 6.6, is niet onderzocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket op de verpakking na “houdbaar t/m:”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Geen bijzondere vereisten.
Registratiehouder/ompakker:
Euro Registratie Collectief b.v. Van der Giessenweg 5
2921 LP Krimpen a/d IJssel
RVG 110930//12787 Fragmin 2.500 IE/0,2 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110939//12788 Fragmin 5.000 IE/0,2 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110944//20607 Fragmin 7.500 IE/0,3 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110948//21896 Fragmin 10.000 | IE/0,4 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110947//21897 Fragmin 12.500 | IE/0,5 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110946//21898 Fragmin 15.000 | IE/0,6 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
RVG 110945//21899 Fragmin 18.000 | IE/0,72 ml, oplossing voor injectie | (Polen) |
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in mei 2013
Euro Registratie Collectief b.v., 290812-0812