WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann GLIADEL Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Studien mit Patienten mit einem neu diagnostizierten malignen Gliom (Gehirntumor ) (120 Patienten) oder einem rekurrenten diagnostizierten malignen Gliom (110 Patienten) beobachtet wurden, werden nachstehend aufgeführt.
Die folgenden vier Kategorien von Nebenwirkungen stehen möglicherweise mit der Behandlung mit GLIADEL Implantaten in Zusammenhang:
1. Krampfanfälle (epileptische) waren sehr häufig. Die Mehrzahl der Krampfanfälle trat in den ersten fünf Tagen nach dem chirurgischen Eingriff auf.
2. Hirnödeme traten ebenfalls sehr häufig auf. Ein Hirnödem bedeutet, dass eine erneute Operation bei Ihnen erforderlich ist, welche möglicherweise die Entfernung der Implantate bzw. deren Reste erforderlich macht.
3. Schwere und mäßige Wundheilungsstörungen waren ebenfalls sehr häufig.
4. Intrakranielle Infektionen (Infektion im Kopf), wie Meningitis oder Abszesse (lokalisierte Eiteransammlungen) waren häufig.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei den Patienten in den Studien festgestellt. Sie waren ähnlich denen, die bei Patienten vorgefunden werden, die sich einem chirurgischen Eingriff zur Behandlung ihres Gehirntumors unterzogen haben, ohne dass GLIADEL Implantate eingesetzt wurden.
Die Auflistung der Nebenwirkungen wird auf der nächsten Seite fortgeführt.
Sehr häufige Nebenwirkungen (> 10 von 100 Patienten)
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- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Anormale Heilung (langsam) der Operationswunde |
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- Erkrankungen des Nervensystems |
Halbseitenlähmung, Krämpfe (Spasmen), Verwirrtheit, Hirnödem, Depression, starke Müdigkeit, Sprachstörungen |
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- Gefäßerkrankungen |
Venentzündung (Thrombosen) |
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- Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes |
Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung |
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- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Ausschlag, Haarausfall |
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- Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Infektion der Harnwege. |
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- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Verschlechterung des Allgemeinzustands, Infektion, Kopfschmerz, Schwächegefühl, Fieber, Schmerzen |
Häufige Nebenwirkungen (zwischen 1 und 10 Patienten von 100)
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- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Verringerung der Anzahl der Erythrozyten (rote Blutkörperchen), wodurch die Haut blass erscheint und es zu Ermüdung und Kurzatmigkeit kommen kann; Verringerung der Thrombozyten (Blutplättchen), wodurch sich das Blutungsrisiko erhöht; Erhöhung der Anzahl der Leukozyten (weiße Blutkörperchen). |
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- Endokrine Erkrankungen (Hormonprobleme) |
Diabetes mellitus (anormal erhöhter Zuckergehalt im Blut) |
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- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Periphere Ödeme (übermäßige Flüssigkeitsansammlung in den Armen oder Beinen), niedrige Natriumkonzentration im Blut, die zu Ermüdung und Verwirrtheit, Muskelverkrampfungen, Krämpfen und Koma führen kann; geringe Kaliumkonzentration im Blut, die zu Muskelschwäche, Muskelverkrampfung oder einem anormalen Herzrhythmus führen kann. |
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- Erkrankungen des Nervensystems |
Amnesie (Gedächtnisverlust), Erhöhung des Hirndrucks aufgrund von Flüssigkeitsansammlungen, Persönlichkeitsveränderungen, Angst, Gesichtsnervenlähmung, Koordinationsverlust, herabgesetzte Berührungs- bzw. Schmerzempfindlichkeit (Hypästhesie), anormales Kribbeln oder Brennen (Parästhesie), anormales Denken, anormaler Gang, Schwindelgefühl, epileptische Anfälle (Krämpfe), Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Tremor, Meningitis (Hirnhautentzündung), Abszess (Eiterbeule), Bewusstseinsverlust. |
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- Augenerkrankungen |
Anormale oder verschwommene Sicht, Anschwellen der Augenkonturen, Augenschmerzen |
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- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums |
Lungenentzündung oder Pneumonie, die zu Kurzatmigkeit, Husten und Temperaturanstieg führen |
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- Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes |
Bakterielle Mundentzündung, Diarrhöe, Konstipation, Stuhlinkontinenz (unkontrollierte stuhlgang), Schluckbeschwerden, Magen- oder Darmblutungen. |
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- Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen |
Generalisierte Infektion |
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- Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Harninkontinenz |
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- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Unterleibs-, Rücken- und Brustschmerzen, Gesichtsödeme, Abszesse (lokalisierte Eiterkonzentration), akzidentielle Verletzungen, allergische Reaktion, Halsschmerzen und Blutvergiftung. |
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen von GLIADEL Implantat mit anderen Arzneimitteln bzw. mit Chemotherapien wurden nicht untersucht .
Nebenwirkungen
Das Spektrum der Nebenwirkungen, das bei Patienten mit neu diagnostizierten, hochgradigen malignen Hirntumoren und malignen Gliomrezidiven zu finden war entsprach generell dem derjenigen Patienten, die sich wegen maligner Gliome der Kraniotomie unterziehen mussten.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Primär-Chirurgie: Operative Behandlung von neu diagnostizierten malignen Gliomen
Die nachstehende Tabelle zeigt die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der 120 Patienten mit neu diagnostizierten malignen Gliomen zu beobachten waren, die in einer klinischen Studie mit GLIADEL Implantaten behandelt wurden:
Häufig beobachtete Nebenwirkungen bei mehr als 5% der Patienten, bei denen in der Initial-Chirurgie Gliadel Implantate appliziert wurden
Klassifizierung | Nebenwirkungen (in %) |
Endokrine Erkrankungen | häufig | Diabetes Mellitus |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | sehr häufig | Anormale Heilung |
| häufig | Periphere Ödeme |
Erkrankungen des Nervensystems | sehr häufig | Hemiplegie, Krämpfe, Konfusion, Hirnödeme, Aphasie, Depression, Somnolenz, Sprachstörungen |
| häufig | Amnesie, erhöhter Hirndruck, Persönlich-keitsstörungen, Angst, Gesichtsnervenlähmung, Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Parästhesie, anormales Denken, anormaler Gang, Schwindelgefühl, Grandmal-Konvulsion, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Tremor |
Augenerkrankungen | häufig | Bindehautödeme, anormale Sicht, Störungen des Sichtfeldes |
Herzerkrankungen, Gefässerkrankungen | sehr häufig | Tiefe Venenthrombose |
| häufig | Lungenembolie, Hämorrhagie |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | häufig | Pneumonie |
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | sehr häufig | Übelkeit, Erbrechen, Konstipation |
| häufig | Diarrhöe |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | sehr häufig | Rash, Alopezie |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | häufig | Infektionen der Harnwege, Harninkontinenz |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | sehr häufig | Verschlechterung des Allgemeinzustandes , Kopfschmerz, Asthenie, Infektionen, Fieber, Schmerzen |
| häufig | Unterleibs-, Rückenschmerzen, Gesichtsödeme, Brustschmerzen, Abszesse, akzidentielle Verletzungen |
sehr häufig: ?10% und häufig: 1-<10%
Erhöhter Hirndruck war bei den mit GLIADEL Implantaten behandelten Patienten häufiger zu verzeichnen als bei den Placebo-Patienten (9,2% gegenüber 1,7%). Er wurde typischerweise spät, d.h. zum Zeitpunkt des Wiederauftretens des Tumors, beobachtet und stand kaum mit der Applikation von GLIADEL Implantaten in Zusammenhang (siehe Absatz 4.4).
Liquoraustritt war bei den mit GLIADEL Implantaten behandelten Patienten häufiger festzustellen als bei den Placebo-Patienten. Allerdings nahmen die intrakranialen Infektionen und sonstigen Heilungs-Störungen nicht zu (siehe Absatz 4.4).
Operative Behandlung von rezidivierenden Erkrankungen
Bei operativen Behandlung von rezidivierenden Erkrankungen im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie wurden bei mindestens vier Prozent von 110 mit GLIADEL-Implantaten behandelten Patienten die nachstehend aufgeführten postoperativen Nebenwirkungen beobachtet. Mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Nervensystem – wofür die Placebo-Wafers verantwortlich gewesen sein könnten -, sind nur die Nebenwirkungen aufgelistet, die in der GLIADEL-Implant-Gruppe häufiger zu verzeichnen waren. Diese waren entweder vor der Operation nicht vorhanden oder sie hatten sich während der Nachbeobachtungszeit, die bis zu 71 Monate betrug, postoperativ verstärkt.
Häufige Nebenwirkungen bei mehr als ?4% der Patienten, die in der operativen Behandlung von rezidivierenden Erkrankungen GLIADEL Implantate erhalten haben
Klassifizierung | Nebenwirkungen (in %) |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | häufig | Anämie |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | sehr häufig | Anormale Heilung |
| häufig | Hyponatriämie |
Erkrankungen des Nervensystems | sehr häufig | Krämpfe, Hemiplegie, Kopfschmerz, Somno-lenz, Konfusion |
| häufig | Aphasie, Regungslosigkeit, Hirnödeme, erhöhter Hirndruck, Meningitis oder Abszesse |
Herzerkrankungen, Gefässerkrankungen | häufig | Tiefe Venenthrombose, Lungenembolie |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Meiastinums | häufig | Pneumonie |
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | häufig | Übelkeit, Übelkeit und Erbrechen, orale Candidamykose |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | häufig | Rash |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | sehr häufig | Infektionen der Harnwege |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | sehr häufig | Fieber |
| häufig | Infektion, Schmerzen |
sehr häufig: ?10% und häufig: 1-<10%
Über die folgenden Nebenwirkungen, die in der vorstehenden Tabelle nicht aufgeführt sind, wurde bei weniger als 4% - jedoch mindestens bei 1% - der mit GLIADEL Implant behandelten Patienten in allen Studien berichtet. Diese Nebenwirkungen waren entweder vor der Operation nicht vorhanden oder sie hatten sich in der postoperativen Phase verstärkt. Ob diese durch GLIADEL Implantat hervorgerufen wurden, konnte nicht festgestellt werden.
Nebenwirkungen bei 1 - 4% der Patienten, bei denen GLIADEL Implantate appliziert wurden
Klassifizierung | Nebenwirkungen (in %) |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | häufig | Thrombozytopenie, Leukozytose |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | häufig | Hyponatriämie, Hyperglykämie, Hypokaliämie |
Erkrankungen des Nervensystems | häufig | Hydrozephalus, Depression, anormales Denken, Ataxie, Schwindelgefühl, Insomnie, Hemiplegie, Koma, Amnesie, Diplopie, paranoide Reaktion |
| Gelegentlich | Hirnblutungen, Hirninfarkt |
Augenerkrankungen | häufig | Sehstörungen, Augenschmerzen |
Herzerkrankungen, Gefässerkrankungen | häufig | Hypertension, Hypotension |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | häufig | Infektion, Aspirationspneumonie |
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | häufig | Diarrhöe, Konstipation, Dysphagie, Gastrointestinalblutungen, Stuhlinkontinenz |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | häufig | Rash |
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen | häufig | Infektion |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | häufig | Harninkontinenz |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | häufig | Periphere Ödeme, Halsschmerzen, akzidentielle Verletzungen, Rückenschmerzen, allergische Reaktionen, Asthenie, Brustschmerzen, Sepsis |
sehr häufig: ?10% häufig: 1-<10% und Gelegentlich: 0,1-<1%
Die folgenden vier Kategorien von Nebenwirkungen stehen möglicherweise mit der Behandlung mit GLIADEL Implantaten in Zusammenhang:
Krampfanfälle:
In der Initial-Chirurgie lag die Inzidenz von Krampfanfällen in den ersten fünf Tagen nach der Wafer-Implantation in der GLIADEL Implant-Gruppe bei 2,5%.
Eine klinische Studie zur operativen Behandlung von rezidivierenden Erkrankungen ergab, dass bei 19% der Patienten, die GLIADEL Implantate erhielten, postoperative Krampfanfälle auftraten. 12 von 22 (54%) der mit GLIADEL Implantaten behandelten Patienten erlitten den ersten neuen bzw. verstärkten Krampfanfall innerhalb der ersten fünf Tage nach der Operation. Die durchschnittliche Dauer bis zum Einsetzen des ersten neuen bzw. verstärkten Krampfanfalls nach der Operation lag bei den mit GLIADEL Implantaten behandelten Patienten bei 3,5 Tagen.
Hirnödeme:
Die Entwicklung von Hirnödemen mit Massenwirkung (infolge von Tumorrezidiven, intrakranieller Infek-tionen oder Nekrosen) kann eine erneute Operation und – in einigen Fällen – die Entfernung von GLIADEL Implantaten bzw. ihrer Reste erforderlich machen (siehe Absatz 4.4).
Wundheilungsstörungen:
Bei klinischen Studien von GLIADEL Implantat wurde von folgendenWundheilungsstörungen berichtet: Wunddehiszenz, verzögerte Wundheilung, subdurale, subgaleale oder Wundeffusionen sowie Austritt von Zerebrospinalflüssigkeit.
Bei klinischen Studien zur Initial-Chirurgie wurden Liquoraustritte bei 5% der Empfänger von GLIADEL Implantaten beobachtet. Während der Operation muss für einen wasserdichten Duraverschluss gesorgt werden, um die Gefahr des Austritts von Liquor zu minimieren (siehe Absatz 4.4).
Intrakranielle Infektionen:
Bei klinischen Studien zur Initial-Chirurgie traten bei 5% der mit GLIADEL Implantaten behandelten Patienten Hirnabszesse oder Meningitis auf.
Bei der operativen Behandlung von rezidivierenden Erkrankungen waren bei 4% der Patienten, bei denen GLIADEL Implantate appliziert wurden, Hirnabszesse oder Meningitis zu verzeichnen.
In einer veröffentlichten klinischen Studie wird von der Entstehung von Zysten nach der Behandlung mit GLIADEL Implantat berichtet. Diese Reaktion trat bei 10% der in der Studie beobachteten Patienten auf. Nach der Resektion eines malignen Glioms können sich jedoch Zysten bilden.
4.9 Überdosierung
Nicht zutreffend.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Stoffe, ATC-Code: LO1ADOI
Präklinische Daten
Mit GLIADEL Implantat wird das Carmustin direkt in die nach der Tumor-Resektion entstandene Resektionshöhle appliziert. Bei Exposition gegenüber dem wässrigen Umfeld der Resektionshöhle werden die anhydridischen Bestandteile der Kopolymere hydrolisiert, wobei Carmustin, Carboxyphenoxypropan und Sebacinsäure freigesetzt werden. Das vom GLIADEL Implantat freigesetzte Carmustin diffundiert in das umliegende Hirngewebe und erzeugt durch das Alkylieren von DNA und RNA eine antineoplastische Wirkung.
Das Carmustin wird spontan abgebaut und metabolisiert. Der auf diese Weise erzeugte alkylierende Teil – vermutlich ein Chlorethyl-Carbonium-Ion – führt zur Bildung irreversibler DNA-Quervernetzungen.
Die antineoplastische Aktivität von GLIADEL Implantat hängt davon ab, ob das Carmustin in für die Zytotoxizität ausreichenden Konzentrationen in die Tumor-Resektionshöhle appliziert wird.
Im Verlaufe von drei Wochen werden über 70% des Kopolymers abgebaut. Die metabolische Disposition und Exkretion der Monomere sind unterschiedlich. Karboxyphenoxypropan wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden und Sebacinsäure – eine endogene Fettsäure – wird vorwiegend über die Leber metabolisiert und bei Tieren in Form von CO2 abgeatmet.
Klinische Daten
Primär-Chirurgie
In einer klinischen randomisierten, Placebo-kontrollierten, Doppelblindstudie mit 240 Erwachsenen mit neu diagnostizierten, hochgradigen malignen Gliomen, die sich zur Tumor-Resektion der initialen Kraniotomie unterziehen mussten, stieg in der ursprünglichen Studienphase die mediane Überlebenszeit von 11,6 Monaten mit Placebo auf 13,9 Monate mit GLIADEL Implant (p-Wert: 0,079, nicht stratifizierter Logrank-Test) an. Die am häufigsten zu verzeichnenden Tumorarten waren multiforme Glioblastome (GBM) (n = 207), gefolgt von anaplastischen Oligoastrozytomen (n = 11), anaplastischen Oligodendrogliomen (n = 11) und anaplastischen Astrozytomen (n = 2). Die Hazard Ratio für GLIADEL Implantat lag bei 0,77 (95% CI: 0,57 – 1,03). In der langfristigen Nachsorge wurden Patienten, die nach Abschluss der ursprünglichen Studiendauer noch am Leben waren, mindestens drei Jahre lang bzw. bis zum Tode nachbeobachtet. Die mediane Überlebenszeit stieg von 11,6 Monaten mit Placebo auf 13,9 Monate mit GLIADEL Implantat (p-Wert: <0,05, Logrank-Test). Bei der Behandlung mit GLIADEL Implantat lag die Hazard Ratio bei 0,73 (95% CI: 0,56-0,95).
Operative Behandlung von rezidivierenden Erkrankungen
In einer klinischen randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie mit 145 Erwachsenen mit Glioblastom (GBM)-Rezidiven konnte die Überlebensrate dieser Patienten mit GLIADEL Implantaten gesteigert werden. 95 Prozent der mit GLIADEL behandelten Patienten erhielten 7 bis 8 Implantate.
Bei den Placebo-Patienten lag die 6-Monate-Überlebensrate bei 36% (26 von 73) im Vergleich zu 56% (40 von 72) bei den mit GLIADEL Implantaten behandelten. Die mediane Überlebenszeit von GBM-Patienten betrug bei Placebo 20 Wochen gegenüber 28 Wochen bei Behandlung mit GLIADEL Implantat.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion des Kopolymers beim Menschen sind unbekannt. Von GLIADEL Implantaten im menschlichen Hirngewebe freigesetzte Carmustin-Konzentrationen konnten nicht nachgewiesen werden. Die Plasmakonzentrationen von Carmustin nach der Implantation von GLIADEL Implantat sind nicht analysierbar. Bei Kaninchen, denen Implantate mit 3,85% Carmustin eingesetzt wurden, konnte kein Carmustin im Blut oder in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden.
Nach intravenöser Infusion von Carmustin in Dosen zwischen 30 und 170 mg/m2 lagen die durchschnittliche terminale Halbwertzeit, die Clearance und das homöostatische Distributionsvolumen bei 22 Minuten, 56 ml/min/kg bzw. 3,25 l/kg. Zirka 60% der intravenösen 200 mg/m2-Dosis von 14C-Carmustin wurden im Verlaufe von 96 Stunden über den Harn ausgeschieden und 6% als CO2 abgeatmet.
GLIADEL Implantat ist im menschlichen Hirn biologisch abbaubar, wenn es nach der Tumor-Resektion in die Resektionshöhle eingesetzt wird. Die Geschwindigkeit des biologischen Abbauprozesses ist von Patient zu Patient unterschiedlich. Während des biologischen Abbauprozesses kann ein Implantat-Rest auf Hirn-Szintigrammen bzw. bei Neuoperationen auch dann noch beobachtet werden, wenn alle Bestandteile extensiv abgebaut worden sind.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Für GLIADEL Implantat sind keine Untersuchungen im Hinblick auf Karzinogenizität, Mutagenizität, embryofötale Toxizität, prä- und postnatale Toxizität sowie Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit durch-geführt worden.
Carmustin, der arzneilich wirksame Bestandteil von GLIADEL Implantat, hat bei systematischer Applikation embryotoxische, genotoxische sowie karzinogene Wirkungen und kann bei verschiedenen Tiermodellen zur testikularen Degeneration führen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN