Zoals alle geneesmiddelen kan 5-fluorouracil Sandoz 50 mg/ml bijwerkingen veroorzaken. Vertel uw arts onmiddellijk wanneer u iets ongewoons ervaart, vooral wanneer ze de onder vermelde organen betreffen. Bloed: Vermindering van bloedcellen kan voorkomen; dit veroorzaakt moeheid en zelden zwart gekleurde stoelgang. Het immuunafweersysteem kan verzwakken en infecties kunnen ontstaan. Maagdarmkanaal: Verminderde eetlust, ontstekingen (mond, keel, maag), soms bloedingen; misselijkheid, braken, diarree en zwart gekleurde stoelgang kunnen zich voordoen. Soms ernstige beschadigingen van de lever, met dodelijke afloop tot gevolg. Huid: In een aanzienlijk aantal gevallen kan haaruitval optreden, maar dit is omkeerbaar. Andere bijwerkingen zijn o.a. huidontsteking, huidafwijkingen – bv. droge huid, kloven, oppervlakkige huidzweer, huiduitslag, jeuk-, gevoeligheid voor licht, allergische huidreacties, huidverkleuringen, nagelveranderingen of afvallen van nagels. Ogen: Conjunctivitis (oogbindvliesontsteking), tranenvloed, vernauwing van het traankanaal, veranderingen
van het gezichtsvermogen, lichtschuwheid en ontsteking van de oogzenuw komen voor. Hart: Soms pijn op de borst, hartfunctiestoornissen en zelden infarct. Zenuwstelsel: Voorbijgaande hersenstoringen met o.a. verwarring en bewegingsstoornissen. Andere toxische effecten: Allergische reacties, koorts, aderontsteking met de vorming van een bloedstolsel, vaak te voelen als een pijnlijke wat harde streng met erboven een rode huid, neusbloedingen, vermoeidheid en slaperigheid, lage bloeddruk, verminderde werking van de nieren en voortplantingsstoornissen zijn gemeld. Waarschuw uw arts of apotheker indien een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter wordt vermeld of die u als ernstig ervaart.
Therapeutische indicaties
5-Fluorouracil kan als monotherapie of in combinatie worden toegepast als palliatieve behandeling bij borstkanker en colorectale carcinomen.
Dosering en wijze van toediening
De keuze van een juiste dosering en een geschikt behandelschema zal afhangen van de toestand van de patiënt, de tumorsoort die wordt behandeld en of 5-fluorouracil als monotherapie of in combinatie met een andere therapie wordt toegediend. De initiële behandeling dient in het ziekenhuis te worden toegediend en de totale dagelijkse dosis mag niet meer dan 1 gram bedragen. Dagelijkse controle van het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen wordt aanbevolen en de behandeling dient te worden onderbroken wanneer het aantal bloedplaatjes beneden 100 000/mm3 daalt of het aantal witte bloedcellen beneden 3000/mm3. De dosis wordt gewoonlijk berekend conform het werkelijke gewicht van de patiënt behalve bij obesitas, oedeem of een andere vorm van abnormale vochtretentie zoals ascites. In dat geval dient het ideale gewicht als uitgangspunt te worden genomen voor de berekening. 5-Fluorouracil kan door middel van intraveneuze injectie, intraveneuze of intra-arteriële infusie worden toegediend. De volgende doseringen zijn alleen bedoeld als richtlijn.
Colorectale carcinomen
De initiële behandeling kan worden toegediend als infuus of injectie, waarbij meestal de voorkeur wordt gegeven aan eerstgenoemde wijze vanwege de lagere toxiciteit. Intraveneus infuus: Een dagelijkse dosis van 15 mg/kg lichaamsgewicht (600 mg/m2), maar niet meer dan 1 g per infusie, wordt verdund in 300–500 ml glucose 5% of in 300– 500 ml natriumchloride 0,9% en als een 4 uur durend infuus toegediend. Deze dosis wordt op opeenvolgende dagen toegediend tot toxiciteit ontstaat of een totale dosis van 12–15 g is bereikt. Aan sommige patiënten is tot 30 g toegediend met maximaal 1 g per dag. De behandeling dient te worden onderbroken tot hematologische en gastro- intestinale toxiciteit is verdwenen. Als alternatief kan 5-fluorouracil als een continu 24- uurs infuus worden toegediend. Intraveneuze injectie: Door middel van intraveneuze injectie kan dagelijks gedurende 3 dagen 12 mg/kg lichaamsgewicht (480 mg/m2)
worden toegediend. Als er geen aanwijzingen voor toxiciteit zijn, krijgt de patiënt 6 mg/kg lichaamsgewicht (240 mg/m2) toegediend op dag 5, 7 en 9. Als onderhoudsbehandeling wordt eenmaal per week 5–10 mg/kg (200–400 mg/m2) toegediend door middel van intraveneuze injectie. In alle gevallen moeten de toxische bijwerkingen zijn verdwenen voor de onderhoudsbehandeling wordt gestart!
Borstkanker
Voor de behandeling van borstkanker kan 5-fluorouracil worden toegediend in combinatie met bv. methotrexaat en cyclofosfamide of met doxorubicine en cyclofosfamide. In dit schema wordt op dag 1 en 8 van een behandelingskuur van 28 dagen 10–15 mg/kg (400–600 mg/m2) intraveneus toegediend. 5-Fluorouracil kan ook worden toegediend door middel van een continu 24-uurs infuus, de gebruikelijke dosis is 8,25 mg/kg (350 mg/m2).
Overige wijzen van toediening
Intra-arterieel infuus: Een dagelijkse dosis van 5–7,5 mg/kg (200–300 mg/m2) kan worden toegediend door middel van een continu 24-uurs intra-arterieel infuus. In bepaalde gevallen kan het infuus regionaal worden toegediend voor behandeling van de primaire tumor of metastasen. Aangeraden wordt de dosis te verlagen bij patiënten met een van de volgende complicaties: • cachexie, • grote operatie in de voorafgaande 30 dagen, • verminderde beenmergfunctie, • gestoorde lever- of nierfunctie. Voor toediening van 5-fluorouracil aan kinderen gelden geen aanbevolen doseringen. Toepassing van 5- fluorouracil bij ouderen is overeenkomstig als bij jongeere volwassenen.
Contra-indicaties
5-Fluorouracil in gecontraïndiceerd bij patiënten met: • overgevoeligheid voor fluorouracil;
• beenmergdepressie met name na radiotherapie of behandeling met andere anti- neoplasmata; • sterke veranderingen in het bloedbeeld; • hemorragieën; • stomatitis, ulceraties in de mond en het maagdarmkanaal; • ernstige diarree; • sterk verminderde lever- en/of nierfunctie; • ernstige infecties; • ernstige zwakte; • bilirubineplasmaconcentratie hoger dan 85 μmol/l.
Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Aanbevolen wordt dat 5-fluorouracil alleen wordt toegediend door – of onder strikte supervisie van – een ervaren arts die bekend is met het gebruik van krachtige antimetabolieten. Alle patiënten dienen voor de initiële behandeling te worden opgenomen in het ziekenhuis. Adequate behandeling met 5-fluorouracil wordt meestal gevolgd door leukopenie, waarbij het laagste aantal witte bloedcellen gewoonlijk tussen dag 7 en 14 van de eerste kuur wordt waargenomen, maar soms pas na 20 dagen. Het aantal witte bloedcellen is gewoonlijk tegen dag 30 weer normaal. Dagelijkse controle van het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen wordt aanbevolen en de behandeling dient te worden onderbroken als het aantal bloedplaatjes beneden 100 000/mm3 daalt of het aantal witte bloedcellen beneden 3000/mm3. Als het totale aantal bloedcellen minder dan 2000/mm3 bedraagt, en in het bijzonder in geval van granulocytopenie, wordt aanbevolen dat de patiënt in het ziekenhuis in beschermende isolatie wordt geplaatst en op de juiste wijze wordt behandeld om systemische infectie te voorkomen.
De behandeling dient ook te worden onderbroken bij de eerste aanwijzingen voor stomatitis of orale ulceratie, ernstige diarree, gastro-intestinale ulceratie, gastro- intestinale bloeding en hemorragieën van verschillende lokalisatie. De ratio tussen de effectieve en toxische dosis is klein en therapeutische respons is onwaarschijnlijk zonder enige mate van toxiciteit. Daarom moet bij de selectie van de patiënten en aanpassing van de dosis zorgvuldigheid worden betracht. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij toepassing van 5-fluorouracil bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie of geelzucht. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die tijdens de behandelingskuren last hadden van pijn op de borst, of bij patiënten met een cardiaal belaste anamnese. De behandeling dient te worden gestaakt in geval van ernstige cardiale toxiciteit. Extra voorzichtigheid is geboden bij ‘high-risk’ patiënten na hooggedoseerde bestraling van het bekken en na behandeling met alkylerende middelen en bij patiënten na adrenalectomie of hypofysectomie. Bij de behandeling van zowel de man als de vrouw, dienen contraceptieve maatregelen te worden genomen tot 3 maanden na het beëindigen van de therapie.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties
Therapeutische behandeling in combinatie met calciumfolinaat (folinezuur) wordt in de literatuur beschreven. In combinatie met calciumfolinaat kunnen de bijwerkingen van fluorouracil zijn versterkt; dit kan ernstige diarree veroorzaken. Zowel de werkzaamheid als de toxiciteit van 5-fluorouracil kunnen worden versterkt in combinatie met andere cytotoxische middelen (interferon-α, cyclofosfamide, vincristine, methotrexaat, cisplatine, doxorubicine) en met folinezuur. In combinatie met andere beenmergremmende middelen moet de dosis worden aangepast; in geval van gelijktijdige of eerdere radiotherapie kan de dosis moeten worden verminderd. De cardiotoxiciteit van anthracyclines kan worden versterkt. Aminofenazon, fenylbutazon en sulfonamiden mogen voor en tijdens de behandeling niet worden toegediend. Verminderde toxiciteit en werkzaamheid met allopurinol. Chloordiazepoxide, disulfiram, griseofulvine en isoniazide kunnen de werkzaamheid van 5-fluorouracil versterken. Vaccins: fluorouracil vermindert het gewone afweermechanisme, daardoor is de immunologische respons verlaagd. Vaccins met levend virus kunnen leiden tot een verhoogde replicatie van het virus. Na langetermijnbehandeling met 5-fluorouracil in combinatie met mitomycine is een geval hemolytisch-uremisch syndroom gemeld.
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over effecten op de zwangerschap van 5-fluorouracil zonder dat tevens andere behandelingen (cytostatica, bestraling) werden toegepast. Na toediening van 5-fluorouracil tijdens de zwangerschap, steeds in combinatie met andere potentieel schadelijke terapieen, zijn er zowel meldingen van kinderen met afwijkingen als meldingen van gezonde kinderen, ook na toediening in het eerste trimester. In dierexperimenteel onderzoek (zie rubriek 5.3) is 5-fluorouracil teratogeen en foetotoxisch gebleken in meerdere diersoorten. Daarnaast is dierexperimenteel een schadelijk effect op de vruchtbaarheid aangetoond. Gebruik van 5-fluorouracil tijdens de zwangerschap, met name in het eerste trimester, wordt ontraden. In ieder individueel geval moeten de te verwachten voordelen van de behandeling worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de ongeborene. Het is niet bekend of 5-fluorouracil wordt uitgescheiden in humane melk. Geadviseerd wordt borstvoeding te staken tijdens het gebruik van 5-fluorouracil.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan verstoord zijn.
Bijwerkingen
Hematologisch: Leukopenie en trombocytopenie komen algemeen voor en de hierboven beschreven voorzorgsmaatregelen dienen te worden opgevolgd. Andere hematologische bijwerkingen zijn o.a. agranulocytose, anemie en beenmergdepressie.
Gastro-intestinaal: Diarree, misselijkheid en braken komen algemeen voor en kunnen symptomatisch worden behandeld. Ook kunnen anorexie, mucositis – bv. stomatitis, oesophagitis, pharyngitis of proctitis – , gastro-intestinale ulceratie en bloedingen voorkomen. Levercelbeschadiging en, in zeer zeldzame gevallen, letale levernecrose zijn gemeld. Cardiaal: Er zijn meldingen van geïsoleerde gevallen van pijn op de borst, ischemie, ECG-afwijkingen, linkerventrikeldysfunctie en zelden myocardinfarct.
Huid: In een aanzienlijk aantal gevallen kan alopecia optreden, maar dit is reversibel. Andere bijwerkingen zijn o.a. dermatitis, huidafwijkingen – bv. droge huid, kloven, erosie, erytheem, rash, pruritus –, fotosensitiviteit, allergische huidreacties, pigmentatie, onregelmatige hyperpigmentatie of depigmentatie bij de venen, nagelveranderingen of afvallen van nagels. Handpalm- en voetzool erythrodysthesie is gemeld als een ongewone complicatie van hoge dosis bolus of langdurige behandeling met 5- fluorouracil.
Oculaire toxiciteit: Conjunctivitis, tranenvloed, dacryostenose, veranderingen van het gezichtsvermogen, fotofobie en optische neuritis komen voor. Toxiciteit van het centrale zenuwstelsel: Een passagère, reversibel cerebellair syndroom, met o.a. ataxie, reversibele verwarring en extrapiramidale motorische en corticale stoornissen, die gewoonlijk reageren op staken van 5-fluorouracil, kan voorkomen.
Andere toxische effecten: Allergische reacties, koorts, tromboflebitis, necrose van het os nasale, epistaxis, vermoeidheid en somnolentie, hypotensie, nierinsufficiëntie en stoornissen in de spermatogenese en de ovulatie zijn gemeld.
Overdosering
Symptomen:
Acuut: psychotische reacties, somnolentie, verhoogde effectiviteit van sedativa, verhoogde alcoholtoxiciteit. Als sedatie noodzakelijk is, kan diazepam i.v. in lage doseringen (bv. te beginnen met 5 mg) worden toegediend onder cardiale en pulmonale controle.
Chronisch: Beenmergdepressie tot agranulocytose en ernstige trombopenie, bloedingsneiging, ulceraties in het maagdarmkanaal, diarree, alopecia. Therapie: Speciale antidota zijn niet bekend. Profylactische infusies van leukocyten- of trombocytenconcentraat. Het is belangrijk zorg te dragen voor een adequate vullingstoestand en diurese; correctie van eventuele electrolytstoornissen. In het algemeen is hemodialyse niet noodzakelijk. Zorgvuldige observatie om zo vroeg mogelijk late hematologische en gastro-intestinale complicaties op te sporen. De verdere therapie is symptomatisch.
