Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pemetrexed wird hauptsĂ€chlich unverĂ€ndert renal durch glomerulĂ€re Filtration und in geringerem AusmaĂ durch tubulĂ€re Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Ciclosporin) könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed fĂŒhren. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng ĂŒberwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulĂ€r sezerniert werden (z. B. Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed fĂŒhren. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht geschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng ĂŒberwacht werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance â„ 80 ml/min) können hohe Dosen nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1.600 mg/Tag) und AcetylsalicylsĂ€ure in hoher Dosis (â„ 1,3 g tĂ€glich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen fĂŒhren. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance â„ 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder AcetylsalicylsĂ€ure in hoher Dosis angewendet werden.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis
79 ml/min) muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder AcetylsalicylsĂ€ure in hoher Dosis fĂŒr mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz fĂŒr mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zu ĂŒberwachen, ob ToxizitĂ€ten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale ToxizitĂ€t.
Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Cytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 metabolisiert werden.
Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen:
Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden hĂ€ufig Antikoagulanzien angewendet. Die groĂe intraindividuelle VariabilitĂ€t des Gerinnungsstatus wĂ€hrend der Krankheit und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer Chemotherapie erfordert eine erhöhte Ăberwachungsfrequenz der INR (International Normalised Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrunde liegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfĂŒgbar (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils
Die am hĂ€ufigsten berichteten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen, entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind durch Knochenmarksuppression bedingte AnĂ€mie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie und gastrointestinale ToxizitĂ€ten, die als Anorexie, Ăbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind NierentoxizitĂ€ten, erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, ErmĂŒdung, Dehydratation, Ausschlag, Infektion/Sepsis und Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.
Tabellarisch aufgefĂŒhrte unerwĂŒnschte Reaktionen
Die folgende Tabelle zeigt die HÀufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die bei > 5 % von 168 Patienten mit Mesotheliom berichtet wurden, welche randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, sowie bei 163 Patienten mit Mesotheliom, die randomisiert Cisplatin als Monotherapie erhielten. Diese chemonaiven Patienten erhielten in beiden Behandlungsarmen zusÀtzliche tÀgliche Gaben von FolsÀure und Vitamin B12.
Nebenwirkungen
HĂ€ufigkeitsangaben: sehr hĂ€ufig (â„ 1/10), hĂ€ufig (â„ 1/100, < 1/10), gelegentlich (â„ 1/1.000, < 1/100), selten (â„ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfĂŒgbaren Daten von Spontanberichten nicht abschĂ€tzbar).
Innerhalb jeder HĂ€ufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Systemorgan- klasse | HĂ€ufigkeit | Ereignis* | (n = | Pemetrexed/Cisplatin 168) | (n = | Cisplatin 163) |
| | | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) |
Erkrankungen des Blutes und des | Sehr hÀufig | Neutrophile/ Granulozyten erniedrigt | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
Lymphsystems | | Leukozyten erniedrigt | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 |
| | HĂ€moglobin erniedrigt | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 |
| | Thromboyzten erniedrigt | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 |
Stoffwechsel- und ErnÀhrungs- störungen | HÀufig | Dehydratation | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
Erkrankungen des | Sehr hÀufig | Sensorische Neuropathie | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
Nervensystems | HÀufig | Geschmacks- störung | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** |
Augenerkran- kungen | HĂ€ufig | Konjunktivitis | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
Erkrankungen | Sehr hÀufig | Diarrhoe | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 |
des Gastro- | | Erbrechen | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 |
intestinaltrakts | | Stomatitis/ Pharyngitis | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 |
| | Ăbelkeit | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 |
| | Anorexie | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 |
| | Obstipation | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 |
| HĂ€ufig | Dyspepsie | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 |
Erkrankungen | Sehr hÀufig | Ausschlag | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
der Haut und des Unterhaut- zellgewebes | | Alopezie | 11,3 | 0,0*** | 5,5 | 0,0*** |
Erkrankungen | Sehr hÀufig | Kreatinin erhöht | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
der Nieren und Harnwege | | Kreatinin- Clearance erniedrigt** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verab- reichungsort | Sehr hĂ€ufig | ErmĂŒdung | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 |
* Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 fĂŒr jeden ToxizitĂ€tsgrad ausgenommen das Ereignis âKreatinin- Clearance erniedrigtâ
-
welches abgeleitet wurde vom Begriff ârenal/urogenital â andereâ.
-
Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und Alopezie nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.
FĂŒr diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezĂŒglich der Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin fĂŒr möglich hielt.
Klinisch relevante CTC-ToxizitÀten, die bei ℠1 % und †5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: Nierenversagen, Infektion, Fieber, febrile Neutropenie, erhöhte AST (SGOT), ALT (SGPT) und Gamma-GT, Urtikaria und Brustschmerzen. Klinisch relevante CTC-ToxizitÀten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten Arrhythmie und motorische Neuropathie.
Die folgende Tabelle zeigt die HÀufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die bei > 5 % von 265 Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed als Monotherapie mit Gaben von FolsÀure und Vitamin B12 erhielten sowie bei 276 Patienten, die randomisiert Docetaxel als Monotherapie erhielten. Alle Patienten litten an lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht- kleinzelligem Lungenkarzinom und waren chemotherapeutisch vorbehandelt.
Systemorgan- klasse | HĂ€ufigkeit | Ereignis* | n = | Pemetrexed 265 | n = | Docetaxel 276 |
| | | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) |
Erkrankungen des Blutes und des | Sehr hÀufig | Neutrophile/ Granulozyten erniedrigt | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
Lymphsystems | | Leukozyten erniedrigt | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 |
| | HĂ€moglobin erniedrigt | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 |
| HĂ€ufig | Thromboyzten erniedrigt | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 |
Erkrankungen | Sehr hÀufig | Diarrhoe | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 |
des Gastro- | | Erbrechen | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 |
intestinaltrakts | | Stomatitis/ Pharyngitis | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 |
| | Ăbelkeit | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 |
| | Anorexie | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 |
| HĂ€ufig | Obstipation | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 |
Leber-und Gallen- | HÀufig | ALT (SGPT) Erhöhung | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
erkrankungen | | AST (SGOT) Erhöhung | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 |
Erkrankungen der Haut und | Sehr hÀufig | Ausschlag/ Schuppung | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 |
des Unterhaut- | HĂ€ufig | Pruritus | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 |
zellgewebes | | Alopezie | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** |
Allgemeine | Sehr hĂ€ufig | ErmĂŒdung | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
Erkrankungen und Beschwer- den am Verab- reichungsort | HĂ€ufig | Fieber | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 |
* Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 fĂŒr jeden ToxizitĂ€tsgrad.
** Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) soll Alopezie nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.
FĂŒr diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezĂŒglich der Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed fĂŒr möglich hielt.
Klinisch relevante CTC-ToxizitĂ€ten, die bei â„ 1 % und †5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten: Infektion ohne Neutropenie, febrile Neutropenie, allergische Reaktionen/Ăberempfindlichkeitsreaktionen, erhöhte Kreatininwerte, motorische Neuropathie, sensorische Neuropathie, Erythema multiforme und Abdominalschmerz.
Klinisch relevante CTC-ToxizitÀten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten supraventrikulÀre Arrhythmien.
Die klinisch relevante LabortoxizitÀt Grad 3 und 4 war bei den zusammengefassten Ergebnissen von drei einzelnen Pemetrexed-Monotherapiestudien (n = 164) der Phase 2 Àhnlich der in der oben beschriebenen Phase-3-Pemetrexed-Monotherapiestudie, ausgenommen Neutropenie (12,8 % verglichen mit 5,3 %) und einer Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (15,2 % verglichen mit
1,9 %). Diese Unterschiede sind wahrscheinlich auf Unterschiede in der Patientenpopulation zurĂŒckzufĂŒhren, da die Phase-2-Studien sowohl chemonaive als auch deutlich vorbehandelte Brustkrebspatienten mit bestehenden Lebermetastasen und/oder abnormen Ausgangswerten der Leberfunktionstests einschlossen.
Die folgende Tabelle zeigt die HÀufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten; sie wurden bei > 5 % von 839 Patienten mit NSCLC berichtet, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten und bei 830 Patienten mit NSCLC, die randomisiert Cisplatin und Gemcitabin erhielten. Alle Patienten erhielten die Studienmedikation als Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht- kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Alle Patienten (in beiden Behandlungsgruppen) erhielten zusÀtzliche tÀgliche Gaben von FolsÀure und Vitamin B12.
Systemorgan- klasse | HĂ€ufigkeit | Ereignis* | (n = | Pemetrexed/Cisplatin 839) | (n = | Gemcitabin/Cisplatin 830) |
| | | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) |
Erkrankungen des Blutes und | Sehr hÀufig | HÀmoglobin erniedrigt | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
des Lymphsystems | | Neutrophile/ Granulozyten erniedrigt | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* |
| | Leukozyten erniedrigt | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* |
| | Thromboyzten erniedrigt | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* |
Erkrankungen des | HĂ€ufig | Sensorische Neuropathie | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
Nervensystems | | Geschmacks störung | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** |
Erkrankungen | Sehr hÀufig | Thelkeit | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
des Gastro- | | Erbrechen | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 |
intestinaltrakts | | Anorexie | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7* |
| | Obstipation | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 |
| | Stomatitis/ Pharyngitis | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 |
| | Diarrhoe ohne Kolostomie | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 |
| HĂ€ufig | Dyspepsie/ Sodbrennen | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 |
Erkrankungen | Sehr hÀufig | Alopezie | 11,9* | 0*** | 21,4* | 0,5*** |
der Haut und des Unterhaut- zellgewebes | HĂ€ufig | Ausschlag/ Schuppung | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr hÀufig | Kreatinin erhöht | 10,1' | 0,8 | 6,9* | 0,5 |
Allgemeine | Sehr hĂ€ufig | ErmĂŒdung | 42,7 | 6,7 | 44,9 | 4,9 |
Systemorgan- klasse | HĂ€ufigkeit | Ereignis ** | (n = | Pemetrexed/Cisplatin 839) | (n = | Gemcitabin/Cisplatin 830) |
| | | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) |
Erkrankungen und Beschwer- den am Verab- reichungsort | | | | | | |
Erkrankungen und Beschwer- den am Verab- reichungsort
* p-Werte < 0,05 Vergleich von Pemetrexed/Cisplatin und Gemcitabin/Cisplatin, unter Verwendung des Fisher's Exact Test.
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Bezug auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) fĂŒr jeden ToxizitĂ€tsgrad.
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Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und Alopezie nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.
FĂŒr diese Tabelle wurde fĂŒr die Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin fĂŒr möglich hielt, eine Schwelle von 5 % festgelegt. Klinisch relevante ToxizitĂ€ten, die bei â„ 1 % und †5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: AST-Anstieg, ALT-Anstieg, Infektionen, febrile Neutropenie, Nierenversagen, Fieber, Dehydration, Konjunktivitis und erniedrigte Kreatinin- Clearance.
Klinisch relevante ToxizitÀten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: GGT erhöht, Brustkorbschmerz, Arrhythmien und motorische Neuropathie.
Klinisch relevante ToxizitÀten der beiden Geschlechter waren Àhnlich im Vergleich zur Gesamtpopulation aller Patienten, die Cisplatin und Pemetrexed erhielten.
Die folgende Tabelle zeigt die HÀufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten. In der Studie zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (JMEN; n = 663) und in der Studie einer fortgesetzten Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie (PARAMOUNT; n = 539) wurden diese bei > 5 % von 800 Patienten, die randomisiert eine Monotherapie mit Pemetrexed erhielten und 402 Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, berichtet. Alle Patienten hatten ein diagnostiziertes NSCLC im Stadium IIIB oder IV und hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten beider Behandlungsgruppen erhielten zusÀtzlich tÀgliche Gaben von FolsÀure und Vitamin B12.
Systemorgan- klasse | HĂ€ufigkeit * | Ereignis | Pemetrexed (n = | *** 800) | Placebo (n = | 402) |
| | | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) | ToxizitÀt alle Grade (%) | Grad 3-4 ToxizitÀt (%) |
Erkrankungen des Blutes und des | Sehr hÀufig | HÀmoglobin erniedrigt | 18,0 | 4,5 | 5,2 | 0,5 |
Lymphsystems | HĂ€ufig | Leukozyten erniedrigt | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 |
| | Neutrophile erniedrigt | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 |
Erkrankungen des Nervensystems | HĂ€ufig | Sensorische Neuropathie | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 |
Erkrankungen | Sehr hÀufig | Thelkeit | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 |
des Gastro- | | Anorexie | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 |
intestinaltrakts | HĂ€ufig | Erbrechen | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0,0 |
| | Mukositis/ Stomatitis | 6,8 | 0,8 | 1,7 | 0,0 |
Leber- und Gallen- | HÀufig | ALT (SGPT) Erhöhung | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 |
erkrankungen | | AST (SGOT) Erhöhung | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 |
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes | HĂ€ufig | Ausschlag/ Schuppung | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verab- reichungsort | Sehr hĂ€ufig | ErmĂŒdung | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 |
| HĂ€ufig | Schmerzen | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 |
| | Odem | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | HĂ€ufig | Erkrankungen der Nieren **** | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 |
AbkĂŒrzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI = National Cancer Institute; SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Aminotransferase;
SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Aminotransferase.
* Definition der HĂ€ufigkeitsangaben: Sehr hĂ€ufig - â„ 10 %; HĂ€ufig - > 5 % und < 10 %. FĂŒr alle Ereignisse, bei denen eine mögliche Beziehung zur Einnahme von Pemetrexed und Cisplatin vermutet wurde, wurde eine Grenze von 5 % zur Aufnahme in diese Tabelle verwendet.
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FĂŒr den jeweiligen Schweregrad der ToxizitĂ€t wird auf die CTCAE-Kriterien (Version 3.0; NCI 2003) des NCI verwiesen. Die aufgefĂŒhrten Berichtsraten beziehen sich auf CTCAE-Version 3.0.
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Die zusammengesetzte Nebenwirkungstabelle kombiniert die Ergebnisse aus den Studien JMEN zur
Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (n = 663) und PARAMOUNT zur FortfĂŒhrung einer Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie (n = 539).
**** Kombinierter Terminus beinhaltet Serum-/Blut-Kreatinin-Erhöhung, verminderte glomerulĂ€re Filtrationsrate, Nierenversagen und renal/urogenital â andere.
Zu den klinisch relevanten CTC-ToxizitĂ€ten jeglichen Grades, die bei â„ 1 % und †5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: febrile Neutropenie, Infektion, verminderte Thrombozytenzahl, Diarrhoe, Obstipation, Alopezie, Pruritus/Jucken, Fieber (ohne Neutropenie), Erkrankungen der AugenoberflĂ€che (einschlieĂlich Konjunktivitis), verstĂ€rkte TrĂ€nensekretion, SchwindelgefĂŒhl und motorische Neuropathie.
Zu den klinisch relevanten CTC-ToxizitĂ€ten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: allergische Reaktionen/Ăberempfindlichkeit, Erythema multiforme, supraventrikulĂ€re Arrhythmie und Lungenembolie.
Die VertrĂ€glichkeit wurde anhand der Patienten, die randomisiert Pemetrexed erhielten (n = 800), bewertet. Die Inzidenz der Nebenwirkungen wurde bei Patienten, die †6 Zyklen Pemetrexed in der Erhaltungstherapie (n = 519) erhielten, bewertet und verglichen mit der bei Patienten, die > 6 Zyklen Pemetrexed (n = 281) erhielten. Es wurde ein Anstieg der Nebenwirkungen (alle Grade) mit lĂ€ngerer Exposition beobachtet. Eine signifikante Zunahme der Inzidenz von möglicherweise durch die Studienmedikation bedingter Neutropenie des Grades 3/4 wurde bei lĂ€ngerer Exposition mit Pemetrexed (†6 Zyklen: 3,3 %, > 6 Zyklen: 6,4 %: p = 0,046) beobachtet. Bei lĂ€ngerer Exposition wurde bezĂŒglich anderer einzelner Nebenwirkungen des Grades 3/4/5 kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet.
Schwerwiegende kardiovaskulĂ€re und zerebrovaskulĂ€re Ereignisse, einschlieĂlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebrovaskulĂ€rer Insult und transitorische ischĂ€mische Attacken wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed, ĂŒblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff, gelegentlich berichtet. Die meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskulĂ€re Risikofaktoren.
In klinischen Studien mit Pemetrexed wurden selten FĂ€lle von Hepatitis, potenziell schwerwiegend, berichtet.
Gelegentlich wurde in klinischen Studien mit Pemetrexed ĂŒber Panzytopenie berichtet.
Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich FĂ€lle von Kolitis (einschlieĂlich intestinale und rektale Blutungen, manchmal tödlich verlaufend, intestinale Perforation, intestinale Nekrose und Typhlitis) berichtet.
Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich FÀlle von manchmal tödlich verlaufender interstitieller Pneumonitis mit respiratorischer Insuffizienz berichtet.
Gelegentlich wurden FĂ€lle von Ădemen bei Pemetrexed behandelten Patienten berichtet.
Aus klinischen Studien mit Pemetrexed wurde gelegentlich Ăsophagitis/Strahlenösophagitis berichtet.
Sepsis, manchmal tödlich, wurde hÀufig wÀhrend klinischer Studien mit Pemetrexed berichtet.
Nach MarkteinfĂŒhrung wurden bei mit Pemetrexed behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
Es wurde gelegentlich ĂŒber FĂ€lle von akutem Nierenversagen bei Pemetrexed-Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden gelegentlich FÀlle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, wÀhrend oder nach ihrer Pemetrexed-Therapie bestrahlt wurden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten, die vorher eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden selten FĂ€lle von âRadiation Recallâ berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde gelegentlich ĂŒber FĂ€lle von peripherer IschĂ€mie, die manchmal zu Nekrosen an den ExtremitĂ€ten fĂŒhrte, berichtet.
Seltene FĂ€lle von bullösen Erkrankungen einschlieĂlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet, die in einigen FĂ€llen tödlich verliefen.
Selten wurde hÀmolytische AnÀmie bei Patienten, die mit Pemetrexed behandelt wurden, berichtet.
Seltene FĂ€lle eines anaphylaktischen Schocks wurden berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groĂer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ăberwachung des Nutzen-Risiko-VerhĂ€ltnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fĂŒr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.