Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem Ausmaß durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Ciclosporin) könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B. Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht geschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) können hohe Dosen nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1.600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure in hoher Dosis (≥ 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis
79 ml/min) muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zu überwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale Toxizität.
Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Cytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 metabolisiert werden.
Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen:
Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzien angewendet. Die große intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (International Normalised Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrunde liegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen, entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind durch Knochenmarksuppression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten, erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Ermüdung, Dehydratation, Ausschlag, Infektion/Sepsis und Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.
Tabellarisch aufgeführte unerwünschte Reaktionen
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die bei > 5 % von 168 Patienten mit Mesotheliom berichtet wurden, welche randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, sowie bei 163 Patienten mit Mesotheliom, die randomisiert Cisplatin als Monotherapie erhielten. Diese chemonaiven Patienten erhielten in beiden Behandlungsarmen zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B12.
Nebenwirkungen
Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten von Spontanberichten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Systemorgan- klasse | Häufigkeit | Ereignis* | (n = | Pemetrexed/Cisplatin 168) | (n = | Cisplatin 163) |
| | | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) |
Erkrankungen des Blutes und des | Sehr häufig | Neutrophile/ Granulozyten erniedrigt | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
Lymphsystems | | Leukozyten erniedrigt | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 |
| | Hämoglobin erniedrigt | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 |
| | Thromboyzten erniedrigt | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 |
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Häufig | Dehydratation | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
Erkrankungen des | Sehr häufig | Sensorische Neuropathie | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
Nervensystems | Häufig | Geschmacks- störung | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** |
Augenerkran- kungen | Häufig | Konjunktivitis | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
Erkrankungen | Sehr häufig | Diarrhoe | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 |
des Gastro- | | Erbrechen | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 |
intestinaltrakts | | Stomatitis/ Pharyngitis | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 |
| | Übelkeit | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 |
| | Anorexie | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 |
| | Obstipation | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 |
| Häufig | Dyspepsie | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 |
Erkrankungen | Sehr häufig | Ausschlag | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
der Haut und des Unterhaut- zellgewebes | | Alopezie | 11,3 | 0,0*** | 5,5 | 0,0*** |
Erkrankungen | Sehr häufig | Kreatinin erhöht | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
der Nieren und Harnwege | | Kreatinin- Clearance erniedrigt** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verab- reichungsort | Sehr häufig | Ermüdung | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 |
* Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad ausgenommen das Ereignis „Kreatinin- Clearance erniedrigt“
-
welches abgeleitet wurde vom Begriff „renal/urogenital – andere“.
-
Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und Alopezie nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.
Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt.
Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: Nierenversagen, Infektion, Fieber, febrile Neutropenie, erhöhte AST (SGOT), ALT (SGPT) und Gamma-GT, Urtikaria und Brustschmerzen. Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten Arrhythmie und motorische Neuropathie.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die bei > 5 % von 265 Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed als Monotherapie mit Gaben von Folsäure und Vitamin B12 erhielten sowie bei 276 Patienten, die randomisiert Docetaxel als Monotherapie erhielten. Alle Patienten litten an lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht- kleinzelligem Lungenkarzinom und waren chemotherapeutisch vorbehandelt.
Systemorgan- klasse | Häufigkeit | Ereignis* | n = | Pemetrexed 265 | n = | Docetaxel 276 |
| | | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) |
Erkrankungen des Blutes und des | Sehr häufig | Neutrophile/ Granulozyten erniedrigt | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
Lymphsystems | | Leukozyten erniedrigt | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 |
| | Hämoglobin erniedrigt | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 |
| Häufig | Thromboyzten erniedrigt | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 |
Erkrankungen | Sehr häufig | Diarrhoe | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 |
des Gastro- | | Erbrechen | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 |
intestinaltrakts | | Stomatitis/ Pharyngitis | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 |
| | Übelkeit | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 |
| | Anorexie | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 |
| Häufig | Obstipation | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 |
Leber-und Gallen- | Häufig | ALT (SGPT) Erhöhung | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
erkrankungen | | AST (SGOT) Erhöhung | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 |
Erkrankungen der Haut und | Sehr häufig | Ausschlag/ Schuppung | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 |
des Unterhaut- | Häufig | Pruritus | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 |
zellgewebes | | Alopezie | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** |
Allgemeine | Sehr häufig | Ermüdung | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
Erkrankungen und Beschwer- den am Verab- reichungsort | Häufig | Fieber | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 |
* Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad.
** Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) soll Alopezie nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.
Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed für möglich hielt.
Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten: Infektion ohne Neutropenie, febrile Neutropenie, allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, erhöhte Kreatininwerte, motorische Neuropathie, sensorische Neuropathie, Erythema multiforme und Abdominalschmerz.
Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten supraventrikuläre Arrhythmien.
Die klinisch relevante Labortoxizität Grad 3 und 4 war bei den zusammengefassten Ergebnissen von drei einzelnen Pemetrexed-Monotherapiestudien (n = 164) der Phase 2 ähnlich der in der oben beschriebenen Phase-3-Pemetrexed-Monotherapiestudie, ausgenommen Neutropenie (12,8 % verglichen mit 5,3 %) und einer Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (15,2 % verglichen mit
1,9 %). Diese Unterschiede sind wahrscheinlich auf Unterschiede in der Patientenpopulation zurückzuführen, da die Phase-2-Studien sowohl chemonaive als auch deutlich vorbehandelte Brustkrebspatienten mit bestehenden Lebermetastasen und/oder abnormen Ausgangswerten der Leberfunktionstests einschlossen.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten; sie wurden bei > 5 % von 839 Patienten mit NSCLC berichtet, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten und bei 830 Patienten mit NSCLC, die randomisiert Cisplatin und Gemcitabin erhielten. Alle Patienten erhielten die Studienmedikation als Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht- kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Alle Patienten (in beiden Behandlungsgruppen) erhielten zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B12.
Systemorgan- klasse | Häufigkeit | Ereignis* | (n = | Pemetrexed/Cisplatin 839) | (n = | Gemcitabin/Cisplatin 830) |
| | | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) |
Erkrankungen des Blutes und | Sehr häufig | Hämoglobin erniedrigt | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
des Lymphsystems | | Neutrophile/ Granulozyten erniedrigt | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* |
| | Leukozyten erniedrigt | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* |
| | Thromboyzten erniedrigt | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* |
Erkrankungen des | Häufig | Sensorische Neuropathie | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
Nervensystems | | Geschmacks störung | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** |
Erkrankungen | Sehr häufig | Thelkeit | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
des Gastro- | | Erbrechen | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 |
intestinaltrakts | | Anorexie | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7* |
| | Obstipation | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 |
| | Stomatitis/ Pharyngitis | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 |
| | Diarrhoe ohne Kolostomie | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 |
| Häufig | Dyspepsie/ Sodbrennen | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 |
Erkrankungen | Sehr häufig | Alopezie | 11,9* | 0*** | 21,4* | 0,5*** |
der Haut und des Unterhaut- zellgewebes | Häufig | Ausschlag/ Schuppung | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr häufig | Kreatinin erhöht | 10,1' | 0,8 | 6,9* | 0,5 |
Allgemeine | Sehr häufig | Ermüdung | 42,7 | 6,7 | 44,9 | 4,9 |
Systemorgan- klasse | Häufigkeit | Ereignis ** | (n = | Pemetrexed/Cisplatin 839) | (n = | Gemcitabin/Cisplatin 830) |
| | | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) |
Erkrankungen und Beschwer- den am Verab- reichungsort | | | | | | |
Erkrankungen und Beschwer- den am Verab- reichungsort
* p-Werte < 0,05 Vergleich von Pemetrexed/Cisplatin und Gemcitabin/Cisplatin, unter Verwendung des Fisher's Exact Test.
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Bezug auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) für jeden Toxizitätsgrad.
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Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und Alopezie nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.
Für diese Tabelle wurde für die Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt, eine Schwelle von 5 % festgelegt. Klinisch relevante Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: AST-Anstieg, ALT-Anstieg, Infektionen, febrile Neutropenie, Nierenversagen, Fieber, Dehydration, Konjunktivitis und erniedrigte Kreatinin- Clearance.
Klinisch relevante Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: GGT erhöht, Brustkorbschmerz, Arrhythmien und motorische Neuropathie.
Klinisch relevante Toxizitäten der beiden Geschlechter waren ähnlich im Vergleich zur Gesamtpopulation aller Patienten, die Cisplatin und Pemetrexed erhielten.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten. In der Studie zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (JMEN; n = 663) und in der Studie einer fortgesetzten Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie (PARAMOUNT; n = 539) wurden diese bei > 5 % von 800 Patienten, die randomisiert eine Monotherapie mit Pemetrexed erhielten und 402 Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, berichtet. Alle Patienten hatten ein diagnostiziertes NSCLC im Stadium IIIB oder IV und hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten beider Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B12.
Systemorgan- klasse | Häufigkeit * | Ereignis | Pemetrexed (n = | *** 800) | Placebo (n = | 402) |
| | | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) | Toxizität alle Grade (%) | Grad 3-4 Toxizität (%) |
Erkrankungen des Blutes und des | Sehr häufig | Hämoglobin erniedrigt | 18,0 | 4,5 | 5,2 | 0,5 |
Lymphsystems | Häufig | Leukozyten erniedrigt | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 |
| | Neutrophile erniedrigt | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 |
Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Sensorische Neuropathie | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 |
Erkrankungen | Sehr häufig | Thelkeit | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 |
des Gastro- | | Anorexie | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 |
intestinaltrakts | Häufig | Erbrechen | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0,0 |
| | Mukositis/ Stomatitis | 6,8 | 0,8 | 1,7 | 0,0 |
Leber- und Gallen- | Häufig | ALT (SGPT) Erhöhung | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 |
erkrankungen | | AST (SGOT) Erhöhung | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 |
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes | Häufig | Ausschlag/ Schuppung | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verab- reichungsort | Sehr häufig | Ermüdung | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 |
| Häufig | Schmerzen | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 |
| | Odem | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig | Erkrankungen der Nieren **** | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 |
Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI = National Cancer Institute; SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Aminotransferase;
SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Aminotransferase.
* Definition der Häufigkeitsangaben: Sehr häufig - ≥ 10 %; Häufig - > 5 % und < 10 %. Für alle Ereignisse, bei denen eine mögliche Beziehung zur Einnahme von Pemetrexed und Cisplatin vermutet wurde, wurde eine Grenze von 5 % zur Aufnahme in diese Tabelle verwendet.
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Für den jeweiligen Schweregrad der Toxizität wird auf die CTCAE-Kriterien (Version 3.0; NCI 2003) des NCI verwiesen. Die aufgeführten Berichtsraten beziehen sich auf CTCAE-Version 3.0.
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Die zusammengesetzte Nebenwirkungstabelle kombiniert die Ergebnisse aus den Studien JMEN zur
Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (n = 663) und PARAMOUNT zur Fortführung einer Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie (n = 539).
**** Kombinierter Terminus beinhaltet Serum-/Blut-Kreatinin-Erhöhung, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenversagen und renal/urogenital – andere.
Zu den klinisch relevanten CTC-Toxizitäten jeglichen Grades, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: febrile Neutropenie, Infektion, verminderte Thrombozytenzahl, Diarrhoe, Obstipation, Alopezie, Pruritus/Jucken, Fieber (ohne Neutropenie), Erkrankungen der Augenoberfläche (einschließlich Konjunktivitis), verstärkte Tränensekretion, Schwindelgefühl und motorische Neuropathie.
Zu den klinisch relevanten CTC-Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: allergische Reaktionen/Überempfindlichkeit, Erythema multiforme, supraventrikuläre Arrhythmie und Lungenembolie.
Die Verträglichkeit wurde anhand der Patienten, die randomisiert Pemetrexed erhielten (n = 800), bewertet. Die Inzidenz der Nebenwirkungen wurde bei Patienten, die ≤ 6 Zyklen Pemetrexed in der Erhaltungstherapie (n = 519) erhielten, bewertet und verglichen mit der bei Patienten, die > 6 Zyklen Pemetrexed (n = 281) erhielten. Es wurde ein Anstieg der Nebenwirkungen (alle Grade) mit längerer Exposition beobachtet. Eine signifikante Zunahme der Inzidenz von möglicherweise durch die Studienmedikation bedingter Neutropenie des Grades 3/4 wurde bei längerer Exposition mit Pemetrexed (≤ 6 Zyklen: 3,3 %, > 6 Zyklen: 6,4 %: p = 0,046) beobachtet. Bei längerer Exposition wurde bezüglich anderer einzelner Nebenwirkungen des Grades 3/4/5 kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet.
Schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult und transitorische ischämische Attacken wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed, üblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff, gelegentlich berichtet. Die meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.
In klinischen Studien mit Pemetrexed wurden selten Fälle von Hepatitis, potenziell schwerwiegend, berichtet.
Gelegentlich wurde in klinischen Studien mit Pemetrexed über Panzytopenie berichtet.
Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von Kolitis (einschließlich intestinale und rektale Blutungen, manchmal tödlich verlaufend, intestinale Perforation, intestinale Nekrose und Typhlitis) berichtet.
Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von manchmal tödlich verlaufender interstitieller Pneumonitis mit respiratorischer Insuffizienz berichtet.
Gelegentlich wurden Fälle von Ödemen bei Pemetrexed behandelten Patienten berichtet.
Aus klinischen Studien mit Pemetrexed wurde gelegentlich Ösophagitis/Strahlenösophagitis berichtet.
Sepsis, manchmal tödlich, wurde häufig während klinischer Studien mit Pemetrexed berichtet.
Nach Markteinführung wurden bei mit Pemetrexed behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
Es wurde gelegentlich über Fälle von akutem Nierenversagen bei Pemetrexed-Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden gelegentlich Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer Pemetrexed-Therapie bestrahlt wurden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten, die vorher eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden selten Fälle von „Radiation Recall“ berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde gelegentlich über Fälle von peripherer Ischämie, die manchmal zu Nekrosen an den Extremitäten führte, berichtet.
Seltene Fälle von bullösen Erkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen.
Selten wurde hämolytische Anämie bei Patienten, die mit Pemetrexed behandelt wurden, berichtet.
Seltene Fälle eines anaphylaktischen Schocks wurden berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.