A fim de esclarecer as causas, deve ser feito um historial preciso dos medicamentos actualmente tomados, a fim de se poder incluir ou excluir estes como possíveis factores agravantes da síndrome. A substituição da divisão anterior em RLS primário e secundário por um conceito é também nova. De acordo com este conceito, o quadro clínico da síndrome das pernas inquietas surge da interacção de factores genéticos, socioeconómicos e ambientais, bem como de comorbilidades. Todos estes factores comorbidos devem ser sujeitos a diagnóstico e tratamento precoces, pelo que o termo "RLS secundário" deve deixar de ser utilizado.
Uma abordagem lenta e orientada para os sintomas é recomendada para a escolha de medidas terapêuticas. A directriz S2k recomenda inicialmente a substituição oral de ferro duas vezes por dia em combinação com vitamina C para uma melhor absorção. No caso de intolerância oral ao ferro ou RLS moderada a grave, o ferro deve ser administrado por via intravenosa uma ou duas vezes por semana. Alternativamente, os agonistas não agonistas da dopamina, incluindo a rotigotina, ropinirole e pramipexole, demonstraram ser eficazes e estão aprovados na região D-A-CH. O tratamento com levodopa deve ser apenas intermitente ou para fins de diagnóstico.
Como medicamentos de segunda linha, os opiáceos (por exemplo oxicodona/naloxona) podem ser utilizados separadamente ou em combinação com um agonista da dopamina ou um gabapentinoide. Devido à falta de provas, a directriz não recomenda o uso terapêutico de canabinóides, magnésio ou benzodiazepinas.
Para evitar um aumento, ou seja, um aumento dos sintomas quando a dosagem de medicamentos é demasiado elevada, recomenda-se o uso de apenas uma substância dopaminérgica, doseada o mais baixa possível. Para além da medicação ou separadamente dela, são aconselhadas medidas de terapia não medicamentosa, tais como estimulação transcraniana de corrente contínua, treino de exercício (bicicleta de cama, yoga, etc.) e terapia com luz infravermelha. Os dados actuais são insuficientes para recomendar o uso de acupunctura, compressão pneumática, ablação endovascular por laser, crioterapia e fitoterapia. De acordo com a directriz, o agravamento ou melhoria dos sintomas de SLR por café, álcool, nicotina ou outros estimulantes ainda não foi esclarecido em estudos maiores. O tratamento dos sintomas em SLR com doenças comorbitárias, tais como doenças cardiovasculares ou psiquiátricas, deve ser sujeito a uma revisão cuidadosa.
O aumento deve ser diagnosticado clinicamente pela história e pode estar presente se os critérios de definição forem cumpridos. A nova directriz fornece passos para o tratamento de aumento, incluindo o controlo do metabolismo do ferro como um primeiro passo.