Per chiarire le cause, è necessario fare un'anamnesi precisa dei farmaci attualmente assunti per poterli includere o escludere come possibili fattori aggravanti della sindrome. Anche la sostituzione della precedente suddivisione in RLS primaria e secondaria con un concetto è nuova. Secondo questo concetto, il quadro clinico della sindrome delle gambe senza riposo deriva dall'interazione di fattori genetici, socioeconomici e ambientali, nonché dalle comorbidità. Tutti questi fattori di comorbilità dovrebbero essere oggetto di una diagnosi e di un trattamento precoci, per cui il termine "RLS secondaria" non dovrebbe più essere utilizzato.
Per la scelta delle misure terapeutiche si raccomanda un approccio lento e orientato ai sintomi. La linea guida S2k raccomanda inizialmente la sostituzione del ferro per via orale due volte al giorno in combinazione con la vitamina C per un migliore assorbimento. In caso di intolleranza al ferro per via orale o di RLS moderata o grave, il ferro deve essere somministrato per via endovenosa una o due volte alla settimana. In alternativa, gli agonisti della dopamina non ergot, tra cui rotigotina, ropinirolo e pramipexolo, si sono dimostrati efficaci e sono approvati nella regione D-A-CH. Il trattamento con levodopa deve essere solo intermittente o a scopo diagnostico.
Come farmaci di seconda linea, gli oppioidi (per esempio ossicodone/naloxone) possono essere utilizzati separatamente o in combinazione con un agonista della dopamina o un gabapentinoide. A causa della mancanza di prove, la linea guida non raccomanda l'uso terapeutico di cannabinoidi, magnesio o benzodiazepine.
Per evitare l'aumento, cioè un incremento dei sintomi quando il dosaggio dei farmaci è troppo elevato, si raccomanda l'uso di una sola sostanza dopaminergica, con un dosaggio il più basso possibile. In aggiunta ai farmaci o separatamente da essi, si consigliano misure terapeutiche non farmacologiche come la stimolazione transcranica a corrente continua, l'allenamento all'esercizio fisico (bed bike, yoga, ecc.) e la terapia con luce infrarossa. I dati attuali sono insufficienti per raccomandare l'uso dell'agopuntura, della compressione pneumatica, dell'ablazione laser endovascolare, della crioterapia e della fitoterapia. Secondo la linea guida, il peggioramento o il miglioramento dei sintomi della RLS da parte del caffè, dell'alcol, della nicotina o di altri stimolanti non è ancora stato chiarito in studi più ampi. Il trattamento dei sintomi della RLS in presenza di malattie in comorbidità, come le condizioni cardiovascolari o psichiatriche, dovrebbe essere oggetto di un'attenta revisione.
L'aumento deve essere diagnosticato clinicamente dall'anamnesi e può essere presente se sono soddisfatti i criteri di definizione. La nuova linea guida fornisce le fasi del trattamento di aumento, compreso il controllo del metabolismo del ferro come primo passo.