Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Vor der Anwendung sollte Natriumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden. Natriumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
a) Kinder
Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von VoriNa® in Kombination mit 5-Fluorouracil bei Kindern mit Darmkrebs liegen keine Untersuchungen vor. Eine Anwendung bei Kindern in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.
b) Schwangerschaft
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Natriumfolinat durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird. Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Natriumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.
Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Natriumfolinat mit 5-Fluorouracil.
Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil -enthaltende Arzneimittel.
c) Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Natriumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Natriumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.
d) Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Natriumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.
Wie ist VORINA® anzuwenden?
Natriumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
Zur intravenösen Injektion oder Infusion kann Natriumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung verdünnt werden.
Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.
Haltbarkeit nach Verdünnung:
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung (0,5 mg/ml) in PVC-Infusionsbeuteln bei 15 °C - 25 °C wurde für 24 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht muss die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.
Die chemische und physikalische Stabilität der Mischung von Natriumfolinat mit
5-Fluorouracil in PVC-Infusionsbeuteln und Glasflaschen zur Infusion wurde für 5 Tage bei 15 -25 °C nachgewiesen.
Verschiedene Mischungsverhältnisse von VoriNa® 25 mg/ml, Injektionslösung und
5-Fluorouracil 50 mg/ml Injektionslösung resultierend in den folgenden Konzentrationen wurden getestet:
| Konzentration (mg/ml) in der fertigen Mischung |
| Folinsäure, Dinatriumsalz | 5-Fluorouracil |
| 16,7 | 16,7 |
| 7,1 | 35,8 |
| 4,6 | 40,8 |
Aus mikrobiologischer Sicht muss diese Mischung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Mischung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 8 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufzubewahren.
Folinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:
Da das Dosierungsschema der Natriumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und
-methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Natriumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Natriumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.
Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:
Die parenterale Anwendung der Natriumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Natriumfolinat sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.
Die Natriumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m2 Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m2 Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.
Die Dosierung und Dauer der Natriumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Natriumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m2) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.
Zusätzlich zur Anwendung von Natriumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Natriumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.
48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 mol/l ist, sollten die Natriumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:
| Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung: | Natriumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 mo1/l: |
| ? 0,5 mo1/l | 15 mg/m2 |
| ? 1,0 mol/l | 100 mg/m2 |
| ? 2,0 mol/l | 200 mg/m2 |
In Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen:
Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:
Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.
Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:
Zweiwöchentliches Therapieprotokoll: Natriumfolinat mit 200 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-FU als Bolus mit 400 mg/m2 und 22 Stunden Infusion von 5-FU (600 mg/m2) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.
Wöchentliches Therapieprotokoll:
Natriumfolinat 500 mg/m2 als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil als i.v.-Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn oder am Ende der Natriumfolinat-Infusion.
Monatliche Therapieprotokolle:
Natriumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m2 als i.v.-Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m2 als i.v.-Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen;
Natriumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m2 i.v.-Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m2 als i.v.-Bolusinjektion während 5 aufeinander folgenden Tagen.
Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:
Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der
5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Natriumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.
Die Anzahl der durchzuführenden Wiederholungszyklen liegt in der Entscheidung des behandelnden Arztes.
Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors:
Die nachfolgenden Dosierungsschemata können derzeit empfohlen werden:
Wöchentliches Therapieprotokoll:
Natriumfolinat 500 mg/m2 KOF als Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Natriumfolinat-Infusion 1mal wöchentlich über 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht länger als ein Jahr andauern.
Therapieprotokoll mit low-dose-Folinsäure
Natriumfolinat 20 mg/m2 KOF intravenös als Bolus, gefolgt von 425 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus‘ für insgesamt 6 Therapiezyklen. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.
Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.
Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität:
Leukozyten <3.500 oder
Thrombozyten <100.000 | Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (?3.500) und Thrombozyten (?100.000) |
Leukozyten <2.500 oder
Thrombozyten <75.000 | Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (?3.500) und Thrombozyten (?100.000) jedoch für mindestens 3 Wochen |
Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität:
| Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhöe (2 Stühle/Tag) | Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt |
| Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhöe (3-6 Stühle/Tag) | Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch für mindestens 3 Wochen |
| Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhöe (?7 Stühle/Tag) exfoliative Dermatitis | Therapie absetzen ! |
Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:
Trimetrexat-Toxizität:
Prävention: Natriumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Natriumfolinat kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m2 über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m2 gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m2 in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Natriumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.
Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m2 ohne begleitende Natriumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Natriumfolinat 40 mg/m2 i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.
Trimethoprim-Toxizität:
nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Natriumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.
Pyrimethamin-Toxizität:
Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Natriumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.
Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung
Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Natriumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Natriumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.
Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Natriumfolinat sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.
