TOBRA-cell N 40 mg/ml Injektionslösung

• Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege
• Lungenentzündungen, die im Krankenhaus erworben wurden (nosokomiale Pneumonien)
• bakteriell bedingten Entzündungen der Herzinnenhaut (Endokarditis)
• Infektionen des Bauchraumes
• im Krankenhaus erworbenen schweren Allgemeininfektionen (nosokomialer Sepsis)
• Hirnhautentzündung (Meningitis) durch gramnegative Erreger
• Infektionen der Knochen und eitrigen Gelenkentzündungen
• Infektionen oder drohender Infektionsgefahr bei Patienten mit reduzierter Abwehrlage.

Hinweis
Sie werden TOBRA-cell N üblicherweise im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit einem anderen geeigneten Antibiotikum erhalten.

TOBRA-cell N darf NICHT angewendet werden

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Tobramycin, andere Aminoglykoside oder einen der sonstigen Bestandteile von TOBRA-cell N sind
• wenn Sie an einer chronischen Atemwegserkrankung (Asthma bronchiale) leiden und besonders empfindlich auf den chemischen Stoff Sulfit reagieren.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von TOBRA-cell N ist erforderlich

• wenn Sie bereits unter einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion leiden oder wenn Ihre Nierenfunktion während der Behandlung nachlässt. In diesen Fällen wird Ihr Arzt ihre Nierenfunktion regelmäßig kontrollieren.
• wenn bei Ihnen nervlich bedingte Hör- oder Gleichtgewichtsstörungen (Vorschädigung im Bereich des VIII Hirnnervs) bestehen. In diesen Fällen wird Ihr Arzt Ihren Gleichgewichtssinn sowie Ihr Hörvermögen sorgfältig überwachen.
• Wenn Sie eine bereits bestehende Schädigung des Innenohrs haben oder TOBRA-cell N länger anwenden müssen. In diesen Fällen wird Ihr Arzt Ihren Gleichgewichtssinn sowie Ihr Hörvermögen sorgfältig überwachen.
• Wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die das Ohr oder die Niere schädigen können.
• wenn Sie eine nervlich bedingte Muskelerkrankung wie z.B. Myasthenia gravis oder die Parkinson’schen Krankheit haben oder bei gleichzeitig muskelentspannende Arzneimittel (Muskelrelaxanzien) erhalten.
• wenn Sie schwere Verbrennungen haben. In diesem Fall wird Ihr Arzt Sie sorgfältig überwachen.

Bei Anwendung von TOBRA-cell N mit anderen Arzneimitteln
Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich bei der gleichzeitigen Anwendung von TOBRA-cell N mit

• muskelentspannenden Arzneimitteln (Muskelrelaxanzien) und Ether/Citratblut.
• bestimmten Narkosemittel (Methoxyfluran).
• anderen Arzneimitteln, die das Ohr oder die Niere schädigen können (z.B. Amphotericin B (Mittel gegen Pilzerkrankungen), Colistin (Antibiotikum), Ciclosporin (Mittel zur Unterdrückung der Immunabwehr), Cisplatin (Mittel gegen Krebserkrankungen), Vancomycin (Antibiotikum), Schleifendiuretika wie Furosemid und Etacrynsäure (harntreibende Mittel).
• anderen Antibiotika (sogenannte Betalaktame).
• harntreibenden Mitteln (Diurektika), wenn diese intravenös verabreicht werden.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden bzw. vor Kurzem angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Fragen Sie vor der Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Schwangerschaft
Tobramycin ist plazentagängig. Beobachtungen am Menschen haben bisher keinen Hinweis auf Schädigung des im Mutterleib befindlichen Kindes durch Tobramycin - im Gegensatz zu anderen Aminoglykosiden - ergeben. Trotzdem sollte im ersten Drittel einer Schwangerschaft auf Behandlung mit Tobramycin verzichtet werden und eine Anwendung im weiteren Schwangerschaftsverlauf nur bei lebensbedrohlicher Indikation erfolgen.
Stillzeit
Die Ausscheidung in die Muttermilch ist gering. Da Tobramycin aus dem Magen-Darm-Trakt kaum resorbiert wird, ist bei gestillten Säuglingen nicht mit Tobramycin-bedingten systemischen Nebenwirkungen zu rechnen. Es sollte die Möglichkeit einer Sensibilisierung des Säuglings und einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora mit Durchfall oder Befall der Schleimhäute durch bestimmte Pilze (sogenannte Sprosspilze) beachtet werden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Ihre Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigen, z.B. durch Störung des Gleichgewichtssinnes oder des Hörvermögens. Beachten Sie besonders, dass Alkohol Ihre Verkehrstüchtigkeit noch weiter verschlechtert!
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von TOBRA-cell N
TOBRA-cell N enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d.h. es ist nahezu ?natriumfrei?.

Wie ist TOBRA-cell N anzuwenden?
Wenden Sie TOBRA-cell N immer genau nach der Anweisung des Arztes an. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Ihr Arzt wird Ihre Dosis festlegen. Sie ist u.a. von folgenden Parametern abhängig:

• Ihrer Erkrankung,
• Ihrem Alter,
• der Leistung Ihrer Nieren.

Üblicherweise erhalten Sie TOBRA-cell N alle 8 Stunden als Injektion in einen Muskel oder Infusion in eine Vene; es ist jedoch auch möglich, dass Sie nur eine Einmaldosis erhalten.
Während der Therapie mit TOBRA-cell N sollten Sie darauf achten, dass Sie genug trinken!
Hinweise zur Dosierung für Ärzte und medizinisches Fachpersonal befinden sich am Ende dieser Gebrauchsinformation.
Dauer der Anwendung
Über die Dauer der Anwendung entscheidet Ihr Arzt.
Bei üblichen bakteriellen Infektionserkrankungen richtet sich die Behandlungsdauer nach dem Verlauf Ihrer Erkrankung. Normalerweise ist eine Behandlungsdauer von 7-14 Tagen ausreichend.
Die Dauer der Therapie sollte 14 Tage möglichst nicht überschreiten.
Wenn Sie eine größere Menge TOBRA-cell N angewendet haben, als Sie sollten
Verständigen Sie bei Verdacht auf eine Überdosierung einen Arzt, damit dieser über das weitere Vorgehen entscheiden kann. Er wird sich bei der Behandlung einer Überdosierung am Krankheitsbild orientieren und entsprechende Gegenmaßnahmen ergreifen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Applikation kann als intramuskuläre Injektion oder als intravenöse Kurzinfusion erfolgen. Als Anfangsdosis werden unabhängig von der Nierenfunktion 1,5-2,0 mg Tobramycin/kg Körpergewicht empfohlen.
Erwachsene mit normaler Nierenfunktion bekommen als Erhaltungsdosis 1 – 2 mg Tobramycin/kg alle 8 Stunden (Gesamtdosis 3-6 mg Tobramycin/kg), Säuglinge nach dem ersten Lebensmonat 1,5-2,5 mg Tobramycin/kg alle 8 Stunden (Gesamtdosis 4,5-7,5 mg Tobramycin/kg). Nur bei Neugeborenen sollte aufgrund der längeren Halbwertszeit das Dosisintervall bei einer Einzeldosis von 2,5 mg Tobramycin/kg auf 12 Stunden verlängert werden.
Eine Einmaldosierung ist möglich. Bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen erhalten Erwachsene mit normaler Nierenleistung 2-3 mg Tobramycin/kg KG am Tag als Einzeldosis i.m. injiziert.
Empfehlungen zur Dosierung und Therapieüberwachung von Tobramycin
Dosierung Erwachsene
Initialdosis: 120 mg Tobramycin (1,5 – 2 mg Tobramycin/kg)
Infusionsdauer: 30–60 min
Erhaltungsdosis: 3–6 mg Tobramycin/kg pro Tag
Dosierungsintervall: Die Dosierungsintervalle können der individuellen Halbwertszeit angepasst werden. Auf der Basis des Quotienten () des Dosierungsintervalls und der errechneten Halbwertszeit kann dann u.a. die Ermittlung des zugehörigen Kumulationsfaktors z.B. aus entsprechenden Tabellenwerken erfolgen. Die Berechnung der Halbwertszeit erfolgt aufgrund der gemessenen Konzentrationen (Spitzen- und Talspiegel; C1 bzw. C2) entweder graphisch oder rechnerisch (siehe Beispiel).
Beispiel:
Berechnung der Halbwertszeit
Blutentnahmen: Sie erfolgen am Ende eines Dosierungsintervalls (Talspiegel) und unmittelbar nach Ende der Infusion (Spitzenspiegel). Überhöhte Talspiegel (größer als 2 mg Tobramycin/l) weisen auf eine Akkumulation hin (Nephrotoxizität!), Dosierungsintervall verlängern oder eventuell Dosis reduzieren.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Tobramycin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Demnach muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend angepasst werden.
Für die Dosierungsanpassung gibt es zwei Möglichkeiten: A. Verlängerung der Dosisintervalle bei gleichbleibender Dosis (Folgedosen identisch mit Initialdosis); B. Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen (Folgedosen kleiner als Initialdosis).
A. Verlängerung der Dosisintervalle bei gleichbleibender Dosis
Die Abschätzung der individuellen Dosisintervalle (in Stunden) kann mit Hilfe folgender Gleichungen erfolgen:
Oder
Da die Tobramycin-Clearance direkt proportional der Kreatinin-Clearance ist, lässt sich auch folgende Näherungsgleichung anwenden:
Tind = individuelles Dosierungsintervall (h); TN = normales Dosierungsintervall (meist 8 h); t N = Halbwertszeit des Tobramycins beim Nierengesunden (ca. 2 - 3 h); t ind = Halbwertszeit des Tobramycins bei eingeschränkter Nierenfunktion (Bestimmung der Halbwertszeiten siehe oben); Cltobra = Tobramycin-Clearance; ClCr = Kreatinin-Clearance
Beispiel: Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min wäre das Applikationsintervall bei gleichbleibender Dosis.
bei Zugrundelegung einer ClCr (N) von 100 ml/min
B. Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen
Da Tobramycin fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, können die Folgedosen bei stark eingeschränkter Nierenfunktion nach folgender Formel abgeschätzt werden:
ClCr* = Kreatinin-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion; DN = Normaldosis; D* = Folgedosis bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Folgende Tabelle gibt einen Anhaltspunkt zur Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen (8-stündiges Dosisintervall).
Serum-Kreatinin
Kreatinin-Clearance
Folgedosen (Prozent

(mg/100 ml)	(ml/min/1,73 m2 )	der Initialdosis)
<1,0	>100	100
1,1–1,3	71–100	80
1,4–1,6	56–70	65
1,7–1,9	46–55	55
2,0–2,2	41–45	50
2,3–2,5	36–40	40
2,6–3,0	31–35	35
3,1–3,5	26–30	30
3,6–4,0	21–25	25
4,1–5,1	16–20	20
5,2–6,6	11–15	15
6,7–8,0	<10	10

Dabei muss beachtet werden, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Behandlung ändern kann.
Die Kreatinin-Clearance sollte als Parameter vor allem bei Patienten mit schwankenden Plasma-Kreatinin-Konzentrationen bevorzugt werden, wie dies bei schweren Infektionen (z.B. Sepsis) beobachtet wird.
Wenn nur die Serum-Kreatinin-Werte bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance nach folgenden Formeln abgeschätzt werden:
Männer:
ClCr =
bzw. Männer:
ClCr =
Frauen: 0,85 x dem obigen Wert
Wenn die Serum-Kreatinin-Werte zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden, da nur bei gleichbleibend eingeschränkter Nierenfunktion eine Korrelation zu den Kreatinin-Clearance-Werten besteht.
Dosierung bei Hämodialysepatienten
Bei einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min ist die Hämodialyse angezeigt. Tobramycin ist dialysierbar. Bei einer 4-5-stündigen Hämodialyse muss mit 50-60%, bei einer 8-12stündigen Hämodialyse mit 70-80% Konzentrationsminderung gerechnet werden. Nach jeder Dialyseperiode muss individuell nachdosiert werden, ausgehend von den aktuellen Tobramycin-Serumkonzentrationen. Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1-1,7 mg/kg Körpergewicht. Da Hämodialyse-Patienten gewöhnlich unter Antikoagulanzien stehen, darf hier wegen der Gefahr der Hämatombildung nicht intramuskulär injiziert werden.
Dosierung bei übergewichtigen Patienten
Da Tobramycin nur zu einem sehr geringen Anteil ins Fettgewebe aufgenommen wird, ist bei übergewichtigen Patienten eine Dosisanpassung notwendig. Die angemessene Dosis lässt sich errechnen, indem man zum geschätzten Normalgewicht des Patienten 40% seines Übergewichts addiert. Die Summe gilt dann als Basis für die mg/kg-Berechnung.
Art der Anwendung
Zur intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion.
Die Injektion/Infusion ist nicht zusammen mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen.
Um hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 30-60 Minuten.
Sulfit-haltige Tobramycin-Lösungen dürfen nicht als i.v. Injektion sondern nur als i.v. Kurzinfusion über eine Dauer von wenigstens 30 Minuten verabreicht werden.
Tobramycin-Lösungen können zur Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt werden.
Wichtigste Inkompatibilitäten
Tobramycin sollte stets getrennt von anderen Arzneimitteln verabreicht werden. Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da es zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt.
Besonderer Hinweis
Natriummetabisulfit ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Es muss deshalb damit gerechnet werden, dass mit dem Präparat zusammen verabreichtes Thiamin (Vitamin B1) abgebaut wird.

Wie alle Arzneimittel kann TOBRA-cell N Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1 000

Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10 000

Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10 000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Nieren, Harnwege und Geschlechtsorgane
Störungen der Nierenfunktion sind bei der Anwendung von Tobramycin häufig. Nierenfunktionsstörungen, wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate, sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); daneben können Alter, Verminderung des zirkulierenden Blutvolumens (Hypovolämie) und Schock zusätzliche Risiken darstellen. Klinische Anzeichen einer Nierenschädigung sind: Vorkommen von Eiweiß und Blutkörperchen im Harn (Proteinurie, Hämaturie, Zylindrurie), Verminderung der täglichen Harnausscheidungen (Oligurie), Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen im Serum. Sehr selten kann es zum akuten Nierenversagen kommen.
Nervensystem
Schädigungen des Nervus statoacusticus (N VIII), wobei sowohl das Gleichgewichts- als auch das Hörorgan betroffen sein können, sind möglich. Bei den Schädigungen des Innenohrs stehen Störungen des Gleichgewichtsorgans im Vordergrund. Hörstörungen betreffen zuerst den Hochtonbereich. Eine Schädigung des Gehörorgans ist in den meisten Fällen bleibend (irreversibel). Wichtigster Risikofaktor ist eine vorbestehende Störung der Nierenfunktion; ferner steigt das Risiko mit der Höhe der Gesamt- und Tagesdosis. Symptome der Schädigung des Gehörorgans sind z.B. Schwindel, Ohrenklingen/Ohrensausen (Tinnitus), Minderung des Hörvermögens. Die Schädigung anderer Nerven, die sich in Taubheitsgefühl, Hautprickeln, Muskelzucken und Krampfanfällen äußern kann, ist sehr selten beschrieben worden.
Störungen der neuromuskulären Übertragung
Da Tobramycin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Übertragung (z.B. Myasthenia gravis; Parkinson‘scher Krankheit) sowie bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxanzien besondere Aufmerksamkeit angezeigt.
Überempfindlichkeitserscheinungen
Es können Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades auftreten, die von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber bis zu schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) reichen können. Diese Reaktionen sind jedoch selten. Wenn derartige Symptome auftreten, ist der Arzt zu informieren.
Als weitere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden sehr selten beobachtet: Arzneimittelfieber und Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade bis zum anaphylaktischen Schock. Diese Reaktionen können bei schneller Injektion von Injektionslösungen, die Natriummetabisulfit enthalten, durch den Sulfit-Anteil ausgelöst worden sein.
Blut und Blutkörperchen
Unter der Therapie mit TOBRA-cell N kann es gelegentlich zu einer Verminderung der roten Blutkörperchen und der Blutplättchen (Anämie, Thrombozytopenie) und zu einer Veränderung der Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Granulozytopenie) kommen. Über Abnahme des Mineraliengehaltes (Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium) im Blutserum ist berichtet worden.
Leber und Gallenwege
Ein vorübergehender Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, LDH, alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinkonzentrationen im Serum ist gelegentlich beobachtet worden.
Sonstige Nebenwirkungen
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrung sind im Zusammenhang mit einer Tobramycin-Therapie beobachtet worden und möglicherweise auf sie zurückzuführen.
Lokale Reaktionen
Schmerzen an der Injektionsstelle sind möglich.
Besonderer Hinweis: Aufgrund des Gehaltes an Natriummetabisulfit kann es sehr selten, insbesondere bei Asthmatikern, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schock äußern können. Diese Reaktionen können individuell sehr unterschiedlich verlaufen und auch zu lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Bedeutsame Nebenwirkungen oder Zeichen, auf die Sie achten sollten, und Maßnahmen, wenn Sie betroffen sind
Wenn bei Ihnen Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.