Oxaliplatina APS

A oxaliplatina é um fármaco antineoplásico pertencente a uma nova classe de compostos de platina. A oxaliplatina apresenta um amplo espectro de actividade citotóxica in vitro e de actividade antitumoral in vivo numa variedade de sistemas de modelos tumorais, incluindo modelos de cancro colorectal em humanos.

Classificação farmacoterapêutica
16.1.1 ? Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Citotóxicos. Alquilantes

Indicações terapêuticas
A oxaliplatina em combinação com 5-fluorouracilo (5-FU) e ácido folínico (AF) está indicada para:

• Tratamento adjuvante do cancro de cólon de estado III (Duke?s C) após resecção completa do tumorprimário.
• Tratamento do cancro colo-rectal metastático.

Não utilizar Oxaliplatina APS

• hipersensibilidade à oxaliplatina ou qualquer outro componente de Oxaliplatina APS;
• em mulheres no período de aleitamento;
• em doentes que apresentem mielosupressão antes de iniciar o primeiro ciclo de tratamento, evidenciadapor neutrófilos < 2.109 /l e/ou plaquetas < 100.109 /l,
• em doentes com neuropatia periférica sensitiva com deterioração funcional antes da primeiraadministração do fármaco,
• em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min).

Tomar especial cuidado com Oxaliplatina APS

A utilização da oxaliplatina deverá ser restrita a unidades especializadas de oncologia médica e deve ser administrado sob a supervisão de um clínico oncológico experiente.
Não foi demonstrado se a oxaliplatina é nefrotóxica. No entanto, e uma vez que a informação sobre a segurança em doentes com insuficiência renal moderada é limitada, a administração deve apenas ser considerada após a avaliação da relação beneficio/risco para o doente. Nesta situação, a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada e a dose ajustada em função da toxicidade.

Os doentes com antecedentes de reacções alérgicas a compostos de platina deverão ser objecto de uma vigilância clínica cuidadosa. No caso de surgirem manifestações do tipo anafilático, deve-se interromper imediatamente a perfusão e proceder a um tratamento sintomático apropriado. A re-administração de oxaliplatina está contra-indicada nestes doentes.
Em caso de ocorrer uma extravasão, deve-se interromper imediatamente a perfusão e aplicar um tratamento sintomático local.
A toxicidade neurológica da oxaliplatina deverá ser objecto de uma vigilância particular, especialmente em caso de administração conjunta com medicamentos que apresentem uma toxicidade neurológica intrínseca. Deverá ser efectuado periodicamente um exame neurológico antes de cada administração e após. Nos doentes que desenvolvam disestesia laringofaríngica aguda durante ou nas horas seguintes a uma perfusão de 2 horas de duração, a administração seguinte de oxaliplatina deverá ter uma duração de 6 horas. Se surgirem de sintomas neurológicos (parestesias, disestesias), o ajuste da dose de oxaliplatina deverá ser efectuado em função da duração e gravidade dos sintomas:

• Se os sintomas durarem mais de sete dias e forem dolorosos, a dose seguinte de oxaliplatina deverá ser reduzida de 85 para 65 mg/m2 (tratamento do cancro metastático) ou 75 mg/m2 (tratamento adjuvante).
• Se a parestesia sem deterioração funcional persistir até ao ciclo seguinte, a dose de oxaliplatina deverá ser reduzida de 85 para 65 mg/m2 (tratamento do cancro metastático) ou 75 mg/m2 (tratamento adjuvante).
• Se a parestesia com deterioração funcional persistir até ao ciclo seguinte, o tratamento deverá ser interrompido.
• Se se observar uma melhoria nos sintomas após a interrupção do tratamento, pode-se considerar a re- iniciação do tratamento. Os doentes devem ser informados da possibilidade de sofrerem sintomas persistentes de neuropatia sensorial periférica após o final do tratamento. As parestesias moderadas localizadas ou as parestesias que podem interferir com as actividades funcionais podem chegar a persistir até 3 anos após o final do tratamento adjuvante. A toxicidade gastrointestinal da oxaliplatina, que se manifesta na forma de náuseas e vómitos, justifica um tratamento antiemético profiláctico e/ou curativo. A ocorrência de diarreia/vómitos graves pode provocar ileo paralítico, obstrução gastrointestinal, desidratação, hipocalemia, acidose metabólica e insuficiência renal, particularmente quando a oxaliplatina se utiliza em combinação com 5-fluorouracilo. Se ocorrer toxicidade hematológica (neutrófilos <1,5x109/l ou plaquetas <50x109/l) a administração do ciclo de tratamento seguinte deverá ser adiada até se verificarem valores aceitáveis. Deve realizar-se um hemograma antes de se iniciar o tratamento com oxaliplatina e antes de cada novo ciclo de tratamento. Os doentes devem ser devidamente informados do risco de surgirem diarreia/vómitos, mucosite/ estomatite e neutropenia após a administração de oxaliplatina/5-fluorouracilo, e de que caso ocorram devem contactar urgentemente o seu médico para um adequado tratamento. Se surgir mucosite/ estomatite, com ou sem neutropenia, o tratamento seguinte deverá ser adiado até recuperação da mucosite/estomatite para grau 1 ou inferior e/ou até que o valor dos neutrófilos seja ? 1,5x109/l. Quando a oxaliplatina é administrada com 5-fluorouracilo (com ou sem ácido folínico), deverão ser efectuados os ajustes de dose habitualmente recomendados devido à toxicidade intrínseca do 5-fluorouracilo. Se surgir diarreia de grau 4 (OMS), neutropenia de grau 3-4 (neutrófilos <1,0x109/l) ou trombocitopenia de grau 3-4 (plaquetas < 50x109/l ), a dose de oxaliplatina deverá ser reduzida de 85 para 65 mg/m2 (tratamento do cancro metastático) ou 75 mg/m2 (tratamento adjuvante), adicionalmente à adaptação requerida da dose de 5-fluorouracilo. No caso de surgirem sintomas respiratórios não explicáveis, tais como tosse não produtiva, dispnea, crepitação ou infiltração pulmonar radiológica, deve-se suspender o tratamento com oxaliplatina até que as determinações posteriores permitam eliminar a possibilidade de doença pulmonar intersticial. Utilizar Oxaliplatina APS com outros medicamentos Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros mediamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Nos doentes que receberam uma dose única de oxaliplatina de 85 mg/m2 imediatamente antes da administração de 5-fluorouracilo, não se observou nenhuma modificação no grau de exposição ao 5-fluorouracilo.

In vitro, não se observou uma deslocação significativa da ligação da oxaliplatina às proteínas plasmáticas com os seguintes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel e valproato sódico. Gravidez e aleitamento
Não existe informação disponível sobre a segurança da utilização da oxaliplatina em grávidas. Com base nos datos pré-clínicos, a oxaliplatina é provavelmente letal ou teratogénica para o feto na dose terapêutica recomendada, e consequentemente não é recomendado durante a gravidez. A excreção da oxaliplatina através do leite materno não foi estudada.
A oxaliplatina está contra-indicada durante o período de aleitamento.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não relevante.

Posologia e modo de administração
Posologia
Adultos
A dose recomendada de oxaliplatina para o tratamento adjuvante é de 85 mg/m² por via intravenosa, administrada cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).
A dose recomendada de oxaliplatina para o tratamento do cancro colo-rectal metastático é de 85 mg/m² por via intravenosa e repetida a cada duas semanas.
A dose deverá ser ajustada em função da tolerância ao fármaco.
A oxaliplatina deve ser sempre administrada antes das fluoropirimidinas.
A oxaliplatina tem sido utilizada principalmente em combinação com 5-fluorouracilo em regimes de perfusão continua. Para o regime quinzenal de tratamento utiliza-se 5-fluorouracilo em bolús e perfusão continua.
Populações especiais:
Insuficiência renal:
A oxaliplatina não foi estudada em doentes com insuficiência renal grave.
Em doentes com insuficiência renal moderada, o tratamento deve ser iniciado com a dose normalmente recomendada.
Não é necessário um ajuste da dose em doentes com disfunção renal ligeira.
Insuficiência hepática:
A oxaliplatina não foi estudada em doentes com insuficiência hepática grave. Não se observou um aumento da toxicidade aguda da oxaliplatina em doentes com anomalias na função hepática. Não se realizou nenhum ajuste específico da dose em doentes com a função hepática alterada durante o desenvolvimento clínico. Idosos:
Não se observou nenhum aumento grave na toxicidade quando a oxaliplatina foi utilizada como agente único ou em combinação com 5-fluorouracilo em doentes com idade superior a 65 anos. Assim, não se recomenda nenhuma adaptação específica da dose em doentes idosos.
Instruções de utilização
Como qualquer composto potencialmente tóxico, devem ser tomadas precauções quando se manipulam e preparam soluções de oxaliplatina.
Precauções de utilização:

• Não utilizar em associação com fármacos alcalinos ou soluções (em particular 5-fluorouracilo, soluçõesbásicas, trometamol e produtos com ácido folínico contendo trometamol como excipiente);
• Não reconstituir ou diluir para perfusão com soro fisiológico;
• Não misturar com outros fármacos na mesma bolsa de perfusão ou via de perfusão;
• Não utilizar material de injecção que contenha alumínio.Instruções de manipulação A manipulação de um agente citotóxico por pessoal médico requere que sejam tomadas precauções para garantir a protecção do manipulador e da sua área de trabalho. A preparação de soluções injectáveis de agentes citotóxicos deve ser realizada por pessoal especializado nesta classe de fármacos, em condições que garantam a protecção ambiental e em particular a protecção do pessoal que manipula estes fármacos. Requer-se uma área preparada e reservada para este propósito. É proibido fumar, comer ou beber nesta área. O pessoal deve estar equipado com materiais apropriados para a

manipulação tais como mangas protectoras, máscara, toca, óculos, luvas estéreis descartáveis, capas protectoras para a área de trabalho, contentores e bolsas para recolher os resíduos. As fezes e vómitos devem ser manipulados com cuidado. As mulheres grávidas devem evitar a manipulação de agentes citotóxicos. Qualquer contentor danificado deve ser tratado com as mesmas precauções e considerações que os resíduos contaminados. Os resíduos contaminados devem ser incinerados em contentores rígidos apropriados convenientemente rotulados. Ver abaixo a secção ?Eliminação de resíduos?. Se a oxaliplatina em pó, a solução reconstituída ou a solução para perfusão, entrarem em contacto com a pele ou mucosas, lavar imediata e abundantemente com água.
Reconstituição
Os solventes que podem ser utilizados para a reconstituição da solução são água para injectáveis ou solução de glucose a 5%.

• Frasco de 50 mg: adicionar 10 ml de solvente para obter uma concentração de 5,0 mg/ml.
• Frasco de 100 mg: adicionar 20 ml de solvente para obter uma concentração de 5,0 mg/ml. Qualquer solução reconstituída que mostre evidências de precipitação não deve ser utilizada e deve ser destruída tendo em conta os requisitos legais para a eliminação de resíduos perigosos (ver abaixo). Diluição Retirar a quantidade necessária de solução reconstituída do(s) frasco(s) e diluir com 250 a 500 ml de solução de glucose a 5% de forma a administrar-se uma concentração de oxaliplatina não inferior a 0,2 mg/ml. NUNCA utilizar soluções de cloreto de sódio quer para a reconstituição quer para diluição. Instruções de administração A administração de oxaliplatina não requere pré-hidratação. A oxaliplatina, após diluição, deverá ser administrada por perfusão venosa central ou periférica, durante 2-6 horas. A perfusão de oxaliplatina deve preceder sempre a de 5-fluorouracilo. A oxaliplatina pode ser administrada concomitantemente com uma perfusão de ácido folínico utilizando uma via em Y colocada imediatamente antes do ponto de injecção. Os medicamentos não devem ser combinados na mesma bolsa de perfusão. O ácido folínico deve ser diluído utilizando soluções de perfusão isotónicas tais como solução de glucose a 5% porém não utilizar soluções de cloreto de sódio ou soluções alcalinas. Limpar a via após a administração de oxaliplatina.

Eliminação dos resíduos
Os resíduos do medicamento assim como os materiais que se foram utilizados para a reconstituição, diluição e administração devem ser destruídos de acordo com os procedimentos estabelecidos no hospital para agentes citotóxicos, tendo em conta os requisitos legais para a eliminação de resíduos perigosos. Se utilizar mais Oxaliplatina APS do que deveria
Não se conhece antídoto para a oxaliplatina. Em caso de sobredosagem, é provável que ocorra a exacerbação das reacções adversas. Deve iniciar-se a monitorização dos parâmetros hematológicos, assim como o tratamento sintomático para os outros tipos de toxicidade.

Como os demais medicamentos, Oxaliplatina APS pode causar efeitos secundários em algumas pessoas. As reacções adversas mais frequentes da oxaliplatina em associação com o 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) são de carácter gastrointestinal (diarreia, náuseas, vómitos e mucosite), hematológico (neutrocitopenia, trombocitopenia) e neurológico (neuropatia periférica sensorial aguda e por dose acumulada). No geral, estas reacções adversas foram mais frequentes e graves com a associação de oxaliplatina e 5-FU/AF do que apenas com o 5-FU/AF.
As frequências descritas de seguida foram retiradas de estudos clínicos realizados no tratamento do cancro metastático e no tratamento adjuvante (incluíram 416 e 1.108 doentes respectivamente nos grupos de tratamento com oxaliplatina + 5-FU/AF) e dos dados de pós-comercialização.
A lista das reacções adversas seguinte está organizada por sistema corporal e de acordo com a frequência como:
Muito frequentes: >1/10
Frequentes: >1/100, <1/10
Pouco frequentes: >1/1.000, <1/100

Raras: >1/10.000, <1/1.000
Muito raras, incluindo casos isolados: <1/10.000
Alterações no local de administração
Muito frequentes: Dor no local de administração (a extravasão pode provocar dor local e inflamação que pode ser grave e levar a complicações, especialmente quando a oxaliplatina é administrada através de uma veia periférica)
Doenças do sistema nervoso autónomo
Frequentes: Rubor
Perturbações gerais
Muito frequentes: Febre (febre muito comum, sem ser derivada de infecção, com ou sem neutropenia febril; ou febre isolada do mecanismo imunológico), fatiga, alergia/reacção alérgica (reacções alérgicas comuns tais como rash, particularmente urticária; conjuntivite; renite), astenia, dor, aumento de peso (tratamento adjuvante)
Frequentes: Dor torácica, perda de peso (tratamento do cancro metastático)
Raras: Trombocitopenia imunoalérgica, anemia hemolítica
Doenças do sistema nervoso central e periférico
Muito frequentes: Neuropatia sensorial periférica, cefaleia, alteração sensorial
Frequentes: Vertigens, neuritis motora, meningismo
Raras: Disartria
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: Diarreia, náuseas, vómitos, estomatite/mucosite, dor abdominal, obstipação, anorexia Frequentes: Dispepsia, refluxo gastroesofágico
Pouco frequentes: Íleo paralítico, obstrução intestinal
Raras: Colite, incluindo diarreia devida a Clostridium difficile
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: Desidratação
Pouco frequentes: Acidose metabólica
Afecções músculo-esqueléticas
Muito frequentes: Raquialgia
Frequentes: Artralgia, dor óssea
Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito frequentes: Epistaxis
Frequentes: Hemorragia não especificada, hematúria, tromboflebite profunda, embolia pulmonar, hemorragia rectal
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: Depressão, insónia
Pouco frequentes: Nervosismo
Doenças do sistema imunitário
Muito frequentes: Infecção
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes: Dispneia, tosse
Frequentes: Rinite, infecção das vias respiratórias altas
Raras: Doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito frequentes: Alterações cutâneas, alopécia
Frequentes: Exfoliação cutânea (p. ex. Síndroma mãos-pé), exantema eritematoso, exantema, aumento da sudação, alterações das unhas
Sentidos especiais, outras alterações
Muito frequentes: Disgeusia
Pouco frequentes: Ototoxicidade
Raras: Surdez
Doenças renais e urinárias
Frequentes: Disúria, frequência de micção anormal
Afecções oculares
Frequentes: Conjuntivite, visão anormal

Raras: Perda transitória de acuidade visual, alterações do campo visual, neurite óptica
Exames complementares de diagnóstico
Muito frequentes:
Hematológicas
Anemia, neutropenia, trombocitopenia leucopenia, linfopenia
Bioquímica
Aumento da fosfatase alcalina, aumento da bilirrubina, anomalias glicémicas, aumento da LDH, hipopotasiemia, aumento das enzimas hepáticas (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), aumento da fosfatase alcalina anomalias da natriemia
Frequentes:
Hematológicas
Neutropenia febril/sepsis neutropénica (p. ex. neutropenia grau 3, 4 e infecções documentadas) Bioquímica
Aumento da creatinina
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilizar Oxaliplatina APS após o prazo de validade impresso na embalagem.
Após reconstituição e diluição:
A estabilidade química e física em uso foi demonstrado por 24 horas a temperatura de 2 a 8 ºC. Do ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão deverá ser utilizada imediatamente. Caso não o seja, o tempo e condições de armazenamento anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador, e, normalmente, não deverão ser superiores a 24 horas a temperatura de 2 a 8 ºC.

Qual a composição de Oxaliplatina APS
A substância activa é a oxaliplatina. Cada frasco para injectáveis de 32 ml contém 50 mg de oxaliplatina e cada frasco para injectáveis de 60 ml contém 100 mg de oxaliplatina.
O outro componente deste medicamento é a lactose monohidratada.
Qual o aspecto de Oxaliplatina APS e conteúdo da embalagem
Oxaliplatina APS apresenta-se como um liofilizado branco em forma de pastilha e encontra-se disponível em embalagens de 1 frasco para injectáveis.
Medicamento sujeito a receita médica restrita a meio hospitalar.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

FARMA-APS, Produtos Farmacêuticos, S.A.
Rua João de Deus, 19
Venda Nova
2700 ? 487 Amadora
Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg KG
Mondeseestrasse 11, A-4866 Unterach
Áustria

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