Não tome FLUDOCEL
O fluconazol não deve ser utilizado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao fluconazol, a outros derivados azóis ou a qualquer dos excipientes.
O fluconazol não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que prolonguem o intervalo QT ou que sejam metabolizados pelo sistema CYP3A4, tais como a cisaprida, o astemizol, a terfenadina, a pimozamida e a quinidina. (ver também a secção "Ao tomar FLUDOCEL com outros medicamentos").
Tome especial cuidado com FLUDOCEL
Em casos raros, foi comunicada toxicidade hepática grave, incluindo morte, sobretudo em doentes com doenças subjacentes graves. Não foi observada relação evidente entre a hepatotoxicidade e a dose diária total de fluconazol, a duração da terapêutica, o sexo ou a idade do doente. Os doentes que desenvolvem valores anormais das provas da função hepática ou aumentos significativos de níveis anormais no início devem ser atentamente monitorizados. Os benefícios do tratamento devem ser avaliados em relação aos riscos de desenvolvimento de lesões hepáticas graves, se a terapêutica for prosseguida em doentes cujos valores enzimáticos hepáticos subam durante o tratamento com
fluconazol. Na maior parte dos casos, a toxicidade hepática foi reversível com a interrupção do tratamento.
Alguns azóis têm sido associados ao prolongamento do intervalo QT. Têm sido verificados casos raros de torsade de pointes durante o tratamento com fluconazol. Apesar da associação do fluconazol ao prolongamento do intervalo QT não ter sido formalmente demonstrada, o fluconazol deve ser utilizado com precaução em doentes com condições potencialmente pró-arritmogénicas, tais como:
- Prolongamento QT congénito ou adquirido, comprovado;
- Cardiomiopatia, particularmente em caso de presença de insuficiência cardíaca;
- Bradicardia sinusal;
- Arritmias sintomáticas existentes;
- Medicação concomitante não metabolizada pelo sistema do CYP3A4 mas conhecida como prolongando o intervalo QT (ver secção Ao tomar FLUDOCEL com outros medicamentos).
As perturbações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesiemia e hipocalcemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com fluconazol.
Demonstrou-se que a halofantrina prolonga o QTc na dose terapêutica recomendada e que é um substrato do CYP3A4. A utilização concomitante de fluconazol e de halofantrina não é recomendada.
Em casos raros os doentes desenvolveram reacções cutâneas exfoliativas, tais como síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, durante o tratamento com fluconazol. Os doentes com SIDA revelam maior tendência para desenvolverem reacções cutâneas graves a muitos medicamentos. Em caso de desenvolvimento de exantema num doente em tratamento da infecção fúngica superficial que seja atribuível ao fluconazol, a terapêutica com este agente deve ser interrompida. Se os doentes com infecções fúngicas invasivas/sistémicas desenvolverem exantemas, devem ser atentamente monitorizados e a terapêutica com fluconazol interrompida em caso de desenvolvimento de lesões vesiculares ou de eritema multiforme.
Em casos raros foram notificadas reacções anafilácticas (ver Efeitos secundários possíveis).
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
A dose de fluconazol deve ser reduzida quando a depuração da creatinina for inferior a 50 ml/min. (ver "Como tomar FLUDOCEL").
Nas mulheres em idade fértil, devem ser consideradas medidas contraceptivas adequadas no caso de estar indicado um tratamento prolongado (ver "Gravidez e aleitamento").
Ao tomar FLUDOCEL com outros medicamentos
As associações seguintes são contra-indicadas:
Cisaprida (substrato do CYP3A4): Foram notificadas reacções cardíacas, incluindo torsades de pointes, em doentes a receber fluconazol e cisaprida concomitantemente. O tratamento concomitante com fluconazol e cisaprida está contra-indicado.
Terfenadina (com doses de 400 mg de fluconazol e superiores; substrato CYP3A4): Dada a ocorrência de arritmias cardíacas graves devidas ao prolongamento do intervalo QTc, foram realizados estudos de interacção em doentes submetidos a tratamento com outros azóis concomitantemente com a terfenadina. Um estudo com 200 mg diários de fluconazol não demonstrou qualquer prolongamento do intervalo QTc. Outro estudo com 400 mg e 800 mg diários de fluconazol demonstrou que 400 mg ou mais de fluconazol diariamente aumentam significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina, caso os dois medicamentos sejam administrados concomitantemente. O tratamento concomitante com terfenadina e doses de 400 mg ou superiores de fluconazol está contra-indicado. Em doses inferiores a 400 mg de fluconazol, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado.
Astemizol (substrato CYP3A4): As sobredosagens de astemizol conduziram a intervalos prolongados do QT e a arritmias ventriculares graves, torsades de pointes e paragem cardíaca. O tratamento concomitante com fluconazol e astemizol está contra-indicado, devido aos potenciais efeitos cardíacos graves ou mesmo fatais.
Medicamentos que afectam o metabolismo do fluconazol:
Hidroclorotiazida: num estudo de interacção farmacocinética com voluntários saudáveis medicados concomitantemente com fluconazol e doses múltiplas de hidroclorotiazida, as concentrações plasmáticas de fluconazol aumentaram em 40%. Um efeito desta magnitude não deve acarretar qualquer alteração da posologia do fluconazol em doentes tratados concomitantemente com diuréticos, apesar do médico dever ser cuidadoso a este respeito.
Rifampicina (indutor do CYP450): A administração concomitante de fluconazol e de rifampicina resultou numa redução de 25% da AUC e numa redução da semivida do fluconazol em 20%. Deve ser considerado o aumento da posologia em doentes que recebam concomitantemente fluconazol e rifampicina.
Efeitos do fluconazol sobre o metabolismo de outros medicamentos:
O fluconazol é um poderoso inibidor da isoenzima 2C9 do citocromo P450 (CYP), e um inibidor moderado do CYP3A4. Para além das interacções enumeradas/abaixo documentadas, existe o risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados pelos sistemas do CYP2C9 ou do CYP3A4 (por exemplo
alcalóides ergóticos ou quinidina) quando são co-administrados com o fluconazol. Por conseguinte são sempre necessárias precauções quando forem utilizadas estas associações, devendo os doentes ser cuidadosamente monitorizados. O efeito enzimático inibidor do fluconazol pode persistir durante 4-5 dias após o final do tratamento com fluconazol devido à sua prolongada semivida.
Alfentanil (substrato do CYP3A4): A administração concomitante de 400 mg de fluconazol e de 20 µg/Kg de alfentanil intravenoso a voluntários saudáveis faz aumentar a AUC10 do alfentanil aproximadamente 2 vezes e diminuir a depuração em 55%, provavelmente por inibição do CYP3A4. Pode ser necessário ajustamento posológico durante a utilização destas associações.
Amitriptilina: Vários relatórios de casos descreveram o desenvolvimento de concentrações aumentadas de amitriptilina e sinais de toxicidade tricíclica quando a amitriptilina foi utilizada em associação com o fluconazol. Foi notificado que a co-administração de fluconazol e de nortriptilina, o metabolito activo da amitriptilina, resultou em níveis elevados de nortriptilina. Tendo em conta o risco de toxicidade da amitriptilina, deve considerar-se a monitorização dos níveis de amitriptilina, bem como
- ajustamento posológico sempre que necessário.
Anticoagulantes (substrato do CYP2C9): Demonstrou-se que a ingestão concomitante de fluconazol durante o tratamento com varfarina duplica o tempo de protrombina. Isto deve-se, provavelmente, à inibição do metabolismo da varfarina pelo sistema do CYP2C9. O tempo de protrombina deve ser cuidadosamente monitorizado em doentes submetidos a tratamento simultâneo com derivados da cumarina.
Benzodiazepinas (substrato do CYP3A4): A administração oral concomitante de 400 mg de fluconazol e de 7,5 mg de midazolam fez aumentar a AUC e a semivida do midazolam, respectivamente em 3,7 e 2,2 vezes. A administração concomitante de 100 mg de fluconazol diários e de 0,25 mg de triazolam oral aumentou a AUC e prolongou a semivida do triazolam, respectivamente em 2,5 e 1,8 vezes.
Foram observados efeitos potenciados e prolongados do triazolam durante o tratamento concomitante com fluconazol. No caso de ser necessário tratar um doente concomitantemente com uma benzodiazepina e fluconazol, deve considerar-se uma redução da dose de benzodiazepina e o doente deve ser cuidadosamente monitorizado.
Antagonistas do canal do cálcio (substratos do CYP3A4): Alguns antagonistas diidropiridínicos do canal do cálcio, incluindo nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina são metabolizados pelo CYP3A4. Os relatórios constantes da literatura têm documentado edemas periféricos substanciais e/ou elevação das concentrações séricas de antagonistas do cálcio durante a utilização concomitante de itraconazol e de felodipina, isradipina ou nifedipina. É possível que também ocorra interacção com o fluconazol.
Celecoxib (substrato do CYP2C9): Num estudo clínico, o tratamento concomitante com 200 mg diários de fluconazol e 200 mg de celecoxib resultou num aumento da Cmax e da AUC do celecoxib de, respectivamente, 68% e 134%. Considera-se que a interacção se deva à inibição do metabolismo do citocromo P450 2C9 do celecoxib. Recomenda-se a redução para metade da dose de celecoxib em doentes tratados simultaneamente com fluconazol.
Ciclosporina (substrato do CYP3A4): Foram demonstradas interacções clinicamente significativas do fluconazol com a ciclosporina em doses de 200 mg e superiores. Num estudo de farmacocinética com doentes transplantados renais a receberem 200 mg diários de fluconazol e 2,7 mg/Kg/dia de ciclosporina, verificou-se um aumento de 1,8 da AUC da ciclosporina, com diminuição em 55% da depuração. Nos doentes submetidos a tratamento com fluconazol, recomenda-se o controlo das concentrações plasmáticas de ciclosporina.
Didanosina: A co-administração de didanosina e de fluconazol parece ser segura, tendo pouco efeito sobre a farmacocinética ou eficácia da didanosina. É, no entanto, importante monitorizar a resposta ao fluconazol. Pode ser útil administrar o fluconazol alguns dias antes da administração de didanosina.
Halofantrina (substrato do CYP3A4): Os fármacos inibidores do CYP3A4 conduzem à inibição do metabolismo da halofantrina.
Inibidores do HMG-CoA redutase (substrato do CYP2C9 ou do CYP3A4): O risco de miopatia é aumentado quando o fluconazol é administrado simultaneamente com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4, tais como a atorvastatina e sinvastatina, ou através do CYP2C9, tais como a fluvastatina. Como resultado da interacção entre a fluvastatina e o fluconazol, é possível a ocorrência de elevações individuais de até 200% na área sob a curva de concentração (AUC) da fluvastatina. Recomenda-se precaução no caso de ser necessária a administração concomitante de fluconazol e de inibidores da HMG-CoA redutase. Esta associação pode exigir redução posológica dos inibidores da HMG-CoA redutase. Os doentes devem ser monitorizados para detectar sinais e sintomas de miopatia ou de rabdomiólise, bem como níveis da creatinina cinase (CK). A terapêutica com HMG-CoA deve ser interrompida se os níveis de CK apresentarem aumento acentuado, ou no caso de diagnóstico ou suspeita de miopatia ou de rabdomiólise.
Losartan (substrato CYP2C9): O fluconazol inibe a conversão de losartan no seu metabolito activo (E-3174), responsável por grande parte do antagonismo do receptor II da angiotensina que ocorre com terapêutica com losartan. O tratamento concomitante com fluconazol pode conduzir a elevação das concentrações de losartan e diminuição das concentrações do metabolito activo. Recomenda-se que os doentes medicados com esta associação sejam monitorizados para controlo continuado da hipertensão.
Contraceptivos orais: Foram realizados dois estudos farmacocinéticos com um contraceptivo oral de associação e com múltiplas doses de fluconazol. 50 mg de fluconazol não influenciaram as concentrações hormonais, mas 200 mg diários fizeram subir a AUC do etinilestradiol e do levonorgestrel em, respectivamente, 40 e 24%. Assim, é pouco provável que a administração múltipla de fluconazol nestas doses tenha alguma influência sobre o efeito do contraceptivo oral de associação.
Fenitoína (substrato CYP2C9): A administração de 200 mg de fluconazol concomitantemente com 250 mg intravenosos de fenitoína fez aumentar a AUC da fenitoína em 75% e a Cmin em 128%. No caso de ser necessário administrar as duas substâncias concomitantemente, a concentração de fenitoína deve ser controlada e a sua posologia ajustada a fim de evitar concentrações tóxicas.
Prednisona (substrato do CYP3A4): Um receptor de transplante hepático teve uma crise tipo doença de Addison quando foi interrompido um tratamento de três meses com fluconazol. A supressão do fluconazol provocou provavelmente o aumento da actividade do CYP3A4, conduzindo ao aumento da degradação da prednisona. Os doentes em terapêutica prolongada com fluconazol e prednisona devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a sinais de insuficiência das supra-renais quando o fluconazol é retirado.
Rifabutina (substrato CYP3A4): Existem relatórios de interacção da administração concomitante de fluconazol e de rifabutina que demonstraram aumentos dos níveis séricos de rifabutina. Foi notificada uveíte em doentes tratados simultaneamente com fluconazol e com rifabutina. Os doentes que recebem simultaneamente fluconazol e rifabutina devem ser cuidadosamente monitorizados.
Sulfonilureias (substrato CYP2C9): Foi demonstrado que o fluconazol prolonga a semivida plasmática das sulfonilureias administradas concomitantemente (clorpropamida, glibenclamida, glipizida e tolbutamida) em voluntários saudáveis. O fluconazol e os derivados das sulfonilureias orais podem ser administrados concomitantemente a diabéticos, mas não deve descurar-se a possibilidade de desenvolvimento de hipoglicemia e os níveis sanguíneos de glicose devem ser cuidadosamente monitorizados.
Tacrolimos e sirolimos (substratos CYP3A4): A administração concomitante de fluconazol e de 0,15 mg/Kg b.i.d. de tacrolimos fez aumentar a Cmin do tacrolimos 1,4 e 3,1 vezes com doses de fluconazol de 100 mg e 200 mg, respectivamente. Verificou-se toxicidade renal em doentes que receberam concomitantemente fluconazol e tacrolimo. Apesar de não terem sido realizados estudos da interacção entre o fluconazol e o sirolimos, deve esperar-se uma interacção semelhante à que existe com o tacrolimos. Os doentes que recebem concomitantemente tacrolimos ou sirolimos e fluconazol devem ser cuidadosamente monitorizados no que se refere aos níveis plasmáticos de tacrolimos/sirolimos e à toxicidade.
Teofilina: A administração de 200 mg de fluconazol durante 14 dias resultou numa diminuição em 18% da depuração plasmática média da teofilina. Os doentes em tratamento com doses elevadas de teofilina, ou com outras razões para poderem estar em risco elevado de toxicidade pela teofilina, devem ser cuidadosamente monitorizados durante a terapêutica com fluconazol, devendo a posologia da teofilina ser ajustada se necessário.
Trimetrexato: O fluconazol pode inibir o metabolismo do trimetrexato, conduzindo à elevação das concentrações plasmáticas deste último. No caso de não ser possível evitar a associação, os níveis séricos de trimetrexato e a toxicidade devem ser cuidadosamente monitorizados.
Zidovudina: Estudos de interacção demonstraram aumentos da AUC da zidovudina em, aproximadamente, 20% e 70% quando administrada concomitantemente com o fluconazol, respectivamente em doses de 200 mg ou 400 mg diários, provavelmente devido à inibição da glucuronidação. Os doentes que recebem esta associação devem ser monitorizados no que se refere aos efeitos secundários relacionados com a zidovudina.
Interacções farmacodinâmicas:
Medicamentos que prolongam o intervalo QT: Relatórios de casos indicam que o fluconazol poderá ter o potencial para induzir prolongamento do QT, conduzindo a arritmia cardíaca grave. Os doentes tratados concomitantemente com fluconazol e com outros fármacos que prolongam o intervalo QT devem ser cuidadosamente monitorizados, pois não pode excluir-se um efeito aditivo.
Anfotericina B: Estudos in vitro e in vivo com animais, verificaram antagonismo entre a anfotericina B e os derivados azóis. O mecanismo de acção dos imidazóis consiste em inibir a síntese do ergosterol em membranas celulares fúngicas. A anfotericina B actua ligando-se aos esteróis da membrana celular e alterando a permeabilidade da membrana. Os efeitos clínicos deste antagonismo são actualmente desconhecidos, podendo ocorrer um efeito semelhante com o complexo anfotericina B-colesteril sulfato.
Estudos de interacção demonstraram não ocorrer alteração clínica significativa na absorção do fluconazol juntamente com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após radioterapia do corpo inteiro relacionada com transplante de medula óssea.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Gravidez e aleitamento
Os dados obtidos com várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses normalizadas (inferiores a 200 mg/dia) de fluconazol, administrado em dose única ou repetida durante o primeiro trimestre, não indicam efeitos indesejáveis no feto.
Existem relatórios de anomalias congénitas múltiplas (incluindo braquicefalia, displasia do ouvido, fontanela anterior gigante, arqueamento femoral e sinostose radioumeral) em crianças cujas mães foram tratadas durante 3 meses ou mais, com doses elevadas (400-800 mg/dia) de fluconazol devido a micoses cocóides. Não está esclarecida a relação entre estes efeitos e o fluconazol.
Estudos em animais demonstraram efeitos teratogénicos.
Em doses normais e no tratamento de curta duração, o fluconazol não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário. O fluconazol em doses elevadas e/ou em tratamento prolongado, não deve ser utilizado durante a gravidez, excepto em casos de infecção potencialmente fatal.
O fluconazol passa para o leite materno alcançando concentrações inferiores às do plasma. Pode ser mantido o aleitamento após utilização única de uma dose padrão de 200 mg de fluconazol, ou inferior. Não é recomendado o aleitamento após utilização repetida ou após doses elevadas de fluconazol.
Ver também o capítulo "Como tomar FLUDOCEL".
Condução de veículos e utilização de máquinas
O fluconazol tem uma influência nula ou desprezível sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
No entanto, durante a condução de veículos ou utilização de máquinas, deve ter-se em consideração que podem ocorrer, ocasionalmente, vertigens ou convulsões.
